蒙中医药治疗痛风性关节炎机制研究概述△

白相峰 刘士民 董秋梅

(1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古 呼和浩特 010110; 2.内蒙古医科大学中医学院，内蒙古 呼和浩特 010110)

痛风性关节炎(Gouty Arthritis，GA)是以尿酸盐(monosodium urate，MSU)沉积在关节等组织而引起的发作性疾病，临床上急性发作期以关节红、肿、热、剧烈疼痛为主要表现，严重者可导致关节活动障碍和畸形，影响正常工作生活。蒙中医药治疗类似痛风性关节炎的早有记载，痛风属于蒙医“托列”“黄水病”、中医的“痹证”范畴，虽然痛风性关节炎的蒙中医药(单味药，复方药等)临床疗效确切，但作用机制尚不完全明了，但初步的研究已有开展，本文就此简要概述，以便更好地指导临床用药。

1 抑制炎症反应

1.1 抑制促炎因子和提高抑炎因子 研究显示[1]，MSU沉积关节局部，刺激炎性细胞因子产生和促炎性物质分泌，释放出各种趋化性炎性因子，最终导致痛风的急性发作。蒙药复方森登-4[2](文冠木，栀子等)能够降低大鼠血清中白介素6(Interleukin6，IL-6)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)，前列腺素(prostaglandin2，PGE2)的水平，蒙药三花散[3](兰花、路路花、白花龙丹)能够提高巨噬细胞吞噬功能，增强机体免疫，均用于治疗多种关节炎性疾病。张明[4]认为痛风冲剂(土茯苓，薏苡仁等)能增强吞噬细胞功能，减少致炎物质的释放。塔娜[5]用蒙药消肿九味散(白草、京大戟等)外敷治疗GA，观察组尿酸、血沉、C反应蛋白的水平显著低于对照组(秋水仙碱组)(P<0.05)，和那仁满都拉[6]的实验相符合。由此推断，蒙药治疗GA的靶点之一是炎症因子，可通过抑制炎症发挥疗效，其疗效高低还可能与药物剂量及作用的时间有关。纳仁高娃[7]认为蒙药特润舒都乐提取物石油醚抑制炎性因子mRNA的表达的效果与提取物浓度成正相关。刘正奇[8]通过实验也认为痛风停(生石膏、知母等)抑制细胞因子IL-1β、IL-6 和 TNF-α表达而治疗SD大鼠急性痛风性关节炎，呈现出剂量依赖性。贺卫和[9]在痛风颗粒(茵陈、虎杖等)治疗GA的实验中，观察组血浆和关节腔中PGE2水平与模型组相比降低作用差异显著，低剂量(P<0.05)，高剂量(P<0.01)。方策[10]用清热燥湿中药(黄柏、苍术等)灌胃新西兰兔3d天，MSU造模后中药组9h后TNF水平表达差异显著(P<0.05)，12h后血清中IL-1β水平表达差异显著(P<0.05)。虽然药物剂量大小与治疗效果有关联，但并不是简单的正相关。姜德友[11]实验中痛风宁(熟地黄，泽泻等)高中低3个剂量组的血尿酸值与模型组相比明显偏低(P<0.01)，可高中低之间血尿酸却无明显差异(P>0.05)。综上，蒙中医药不同复方治疗GA多是通过抑制促炎因子释放而达到疗效的，但另有实验证实，提高抑炎因子的表达也会起到同样效果。如有研究显示[12]桂枝芍药知母汤通过促进IL-4的生成，进而减轻急性痛风性关节炎的炎症反应。张永锋等[13]从TGF-β着手研究中药悉通颗粒的作用机制，发现中药观察组能显著增加大鼠关节软组织TGF-β及 TGF-βR1的表达。

机体出现炎性反应，是致炎因子与抑炎因子的失衡所致，目前抑制致炎因子的药物有很多，而提高抑炎因子的药物较少，积极开发抑炎因子药物要将会是治疗GA的一个新途径。

1.2 抑制疼痛介质和神经递质 张史照[14]认为痛风洗剂(黄柏，桂枝等)能明显降低大鼠周围软组织K+、多巴胺、五羟色胺、前列腺素浓度，起到镇痛作用。郭帅[15]也认为消痛灵搽剂(大黄、栀子等按比例组成)能降低关节炎内K+，五羟色胺的水平，避免过度刺激神经末梢而减缓GA患者的疼痛。高岱[16]用中汇痛风定胶囊(秦艽，赤芍等)治疗痛风性关节炎，观察组可以抑制环氧化酶2的表达，减少前列腺素的生成。

1.3 抑制金属蛋白酶 研究显示[17-18]，火针能明显抑制滑膜及关节液中金属蛋白酶3的表达，抗痛风胶囊也能明显下调软骨细胞金属蛋白酶1蛋白的表达，进而减少炎症细胞的浸润。姜德友[19]用补肾利湿复方(熟地黄，山茱萸等)观察组治疗大鼠痛风性关节炎，血清金属蛋白酶7的水平明显降低，相比于模型组差异显著(P<0.01)。

1.4 抑制黏附因子 张春等[20]证实痛风灵方(丹参，延胡索等)观察组能减少模型大鼠细胞间黏附因子-1的黏附面积，与模型相比差异显著(P<0.01)。另一项研究显示[21]，丹溪痛风胶囊(苍术，黄柏等)也能降低滑膜组织中的细胞间黏附因子-1的表达。

2 降尿酸治疗机制

2.1 抑制尿酸生成 余雄英[22]用茶树根治疗痛风性关节炎，观察组尿尿酸水平与模型组相比差异显著(P<0.05)，观察组黄嘌呤氧化酶活性水平低，与模型组相比差异显著(P<0.01)。李从容[23]用复方痛风胶囊(黄柏，薏苡仁等)治疗大鼠GA，观察组黄嘌呤氧化酶的活性明显减低，与模型组相比差异显著(P<0.01)。黄永凯[24]认为痛风方(土茯苓、革薜等)可以抑制尿酸合成，从而防止中性粒细胞的活化与趋化。佟颖[25-26]等证实痹宁汤改善亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677TmRNA和次黄嘌呤磷酸核糖氨基转移酶mRNA的表达，抑制尿酸生成以达到治疗GA的目的。

2.2 促进尿酸排泄 祁开泽[27]证实痛风速效宁(苍术、白术等)可以降低大鼠的血尿酸水平，且能致炎大鼠关节中尿酸盐结晶的清除，与模型组相比，差异显著(P<0.01)。研究显示[12]针刺可能是通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收达到促进尿酸排泄降低血尿酸的作用。刺血对嘌呤代谢呈双相调节作用，可以减少血尿酸的合成。王新亚[28]发现痛风舒合剂促进体内尿酸排泄，显著降低大鼠血尿酸浓度。

虽然降尿酸在痛风性关节炎的治疗中很重要，但疗效指标并不能以尿酸水平的高低为唯一标准，有些外用敷剂只能改变局部微环境，并不能影响机体血尿酸水平。

3 信号通路激活

刘海姣[29]发现原花青素能够抑制MSU诱导关节处P38的激活，抑制P38-NF-KB信号通路，降低炎症加重。单玮[30]证实三妙丸类方通过下调NF-KB p65蛋白表达，减轻急性痛风性关节炎大鼠关节的炎症反应。Chen CJ[31]的实验表明，降低关节组织中的 TNF-α、IL-1β水平，可以抑制结头蛋白MD88的激活，进而抑制NF-KB通路，阻断炎症反应的恶性循环。研究表明[32]萆薢总皂苷减少血清中 IL-1β、TNF-α、IL-18 的表达，降低滑膜组织中 proIL-1β、NALP3、ASC、caspase1 活性蛋白的水平，进而调控 NALP3 炎性体信号通路。李荣华等[33]研究发现，痛风康Ⅱ号颗粒明显降低滑膜组织中 TLR2、TLR4、MyD88 的表达，从而抑制TLRs/MyD88 通路。由此可知，信号通路的激活需要中间物质，蒙中医治疗以复方为主，多靶点发挥作用，进而可抑制炎症反应的放大。

4 小结与展望

目前，GA的治疗虽然以抗炎镇痛为主，但围绕着金属蛋白酶，黏附因子进行治疗的临床研究很少，蒙中医药多靶点的治疗优势，可为此机制研究提供更多的途径，但因复方中发挥疗效的具体药物及其有效剂量多不明确，因此，拆方、精选有效单味中蒙药、对药的研究将为探索中蒙医药治疗痛风性关节炎的作用机制及规律提供可靠依据。其次，抑制信号通路激活和提高抑炎因子表达的蒙中医药物，可避免扩大炎性反应，在痛风性关节病的预防方面应予以重视。

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