影响脑卒中后骨骼健康的相关因素研究进展

何丽瑶 谭波涛 虞乐华 蒋玮

重庆医科大学附属第二医院康复医学科，重庆 400010

我国是脑卒中大国，脆性骨折作为卒中后的一项严重的并发症，可导致患者致残率、致死率的升高，严重影响患者的生存质量与康复效果。由于临床医生重视不足，卒中后骨折时有发生，已成为不可忽视的临床问题。本文拟从脑卒中后骨折高发的原因及影响卒中患者骨骼健康的相关主要因素这两方面入手，尝试阐述脑卒中与骨折之间的联系，为今后的临床工作提供借鉴和参考。

1 脑卒中患者发生骨折的流行病学调查

报道指出，脑卒中后骨折的80%以上是由跌倒引起的，最常见于髋部[2,3]，且偏瘫侧与健侧骨折几率无明显差异[4]。在对13项队列研究中的512214例卒中患者和22559例髋部骨折患者进行荟萃研究后发现，约5%的卒中后患者在出院随访期间发生了髋部骨折，其髋部骨折的风险较性别及年龄匹配人群相比高1.5倍以上，且出院时间越长，患者年龄越大，髋部骨折风险越高，女性髋部骨折率明显高于男性[5]。瑞典的一项全国性的回顾性队列研究结果显示，9%的脑卒中患者在出院后平均2.54年出现了骨折，骨折风险最高的时间是在出院后的第一年[6]。另研究结果提示，卒中后2年内骨折率为5.7%[7]，在爱尔兰，5.4%的患者在卒中后2年内发生骨折[8]。回顾性研究结果表明，卒中后3～5年因跌倒而再入院的患者达到峰值，在这类患者中有60%会发生骨折[9]。因此，卒中后骨折的发生已成为不可忽视的临床问题，值得广泛关注。

2 脑血管疾病与骨骼健康之间的联系

虽然脑卒中可见于任何年龄段的人群，但仅有1/4的脑卒中发生在65岁以下[10]，随着年龄增长，脑卒中的发生率随之增高。Jørgensen等[11]对脑梗死急性期患者的骨密度进行检测发现，患骨质疏松的老年女性较同龄健康女性有更高的可能性发生脑卒中，表明脑卒中与骨质疏松之间可能存在诸多共同危险因素。脑卒中往往发生于脑动脉硬化的基础上，而动脉硬化的发生发展在病理机制上与骨质疏松有许多共同点[12]。年龄、血脂代谢紊乱、氧化应激、炎症反应、高血压、高同型半胱氨酸血症、肥胖以及不良生活方式不仅可导致动脉硬化，也可导致骨质疏松[13]。血清低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白降低不但参与动脉硬化过程，也与骨密度降低有关[14]。血清中的氧化脂质与胶原蛋白-1、骨结合蛋白、骨桥蛋白、骨保护素等一同调节骨矿化过程，同时作用于循环系统，所以机体血管及骨骼健康之间存在紧密的联系，这种联系是机体的固有状态，与年龄增长无关[15-17]。维生素D在体内转化为活性的1, 25(OH)2D3，活性的1, 25(OH)2D3对人体正常骨矿平衡和骨形成起到重要的调节作用，另一方面，维生素D对血管内皮有保护作用，可以维持血管顺应性及柔软度，有延缓动脉粥样硬化的作用[18]。根据香港的一项大型回顾性研究调查，维生素D缺乏可导致缺血性脑卒中风险增加[19]，推测维生素D缺乏可能为骨质疏松及脑卒中的共同危险因素。

3 卒中后骨折

卒中后意外跌倒以及骨质疏松被认为是卒中后骨折的两大主因[20]。所以正确评估卒中患者的跌倒风险及骨密度是后续预防患者骨折的基础。世界卫生组织推荐使用骨折风险评估软件来评估10年内可能发生骨折的风险，已经发生的脆性骨折、双亲髋部骨折病史、吸烟、每日摄入酒精、长期应用糖皮质激素、类风湿性关节炎以及其他导致继发性骨质疏松的因素都被认为是增加骨折风险的因素[21]，目前该软件被世界各国家和地区广泛应用[22]。此外，与骨转换相关的生化标记物也可用于评估骨骼健康和骨折风险。

3.1 卒中后跌倒

跌倒是指在意识水平清醒的状态下，患者跌落至地面或更低的平面的意外事件。卒中后人群的跌倒风险为同龄健康人群的2倍[23]。既往研究结果显示，卒中后跌倒事件有2/3发生在住院期间，且有3/4的跌倒事件发生在出院后6个月内。跌倒后即使不出现骨折，也会导致患者康复信心下降及自主活动意愿减少，最终影响下肢功能、平衡功能及认知功能的恢复[24]。

故评估跌倒风险的综合指标对于预测卒中后骨折的可能性至关重要。目前研究得最多的跌倒风险筛查工具为圣托马斯风险评估工具(STRATIFY)，其被用于对老年人群的跌倒风险评估，证明具有91%的敏感性和60%的特异性[20]，但由于未考虑卒中后患者的具体功能障碍等因素，故当其用于评估此类患者时缺乏敏感性[25]。Nyberg等[26]在对135例老年卒中患者进行研究时，发现了一种将患者分为低、中、高危组的跌倒预测指标，该研究认为男性、ADL得分低，尿失禁，双侧肢体功能障碍，姿势不稳，偏盲，利尿剂、抗抑郁药或镇静药物的使用为跌倒风险增高的因素。新近研究认为，认知功能障碍及精神心理方面的问题也会增加卒中后跌倒的风险[27]。总的来说，卒中后患者跌倒的原因复杂，其机制涉及平衡功能，步态、肌力、认知功能、心理等方面，所以需使用多维评估来计算卒中患者的跌倒风险，综合考量，以提高预测精度[28]。

3.2 卒中后骨质疏松

除了评估跌倒风险之外，及早发现卒中后骨质疏松并干预，能有效降低卒中后骨折的发生率。美国预防医学工作组建议年龄>65岁的女性及年龄>70岁的男性都应当进行X线吸收测定法(DXA)扫描以确定骨质疏松[29]。Haddaway等[30]认为，卒中后骨质疏松与骨转换相关联，其临床研究结果显示，60岁以上的脑卒中患者相较健康同龄人呈现为骨吸收时间提前。同样，老年女性的骨转换的活跃程度与髋关节和正常侧的骨密度呈负相关，而过低的骨密度可能导致骨折的结局。血清生物标志物，如骨钙素(OC)，骨碱性磷酸酶、可溶性CD14、SHBG、B2MG可以反映骨转换的活跃程度[31,32]，这些指标联合骨密度可以更加准确地反映卒中后患者骨质流失的程度，对早期评估骨质疏松有益。

卒中后骨质的丢失速度是不均匀的。研究发现，在卒中后的3个月左右骨质丢失速度达到最大[33]，且卒中时间越长，骨质流失越严重[34]。体力活动、光照、膳食及用药情况与卒中后患者的骨骼健康密切相关。

3.2.1体力活动：卒中后患者常常伴有肢体活动障碍，由此带来两个问题：一方面，制动引起骨形成与骨破坏失衡，骨破坏大于骨形成，加速骨密度的流失[34]，另一方面，体力活动不足导致肌力下降[35]，进一步加重功能障碍。Lee等[36]纳入了韩国国家健康和营养调查调查的3806名老年人(1951名男子和1855名女性)，使用问卷调查的方式调查卒中病史，使用双能X射线吸收法测量腰椎、全髋、股骨颈骨密度(BMD)，他们发现，卒中患者骨质减少和骨质疏松症患病率较高，髋关节和股骨颈部BMD均低于未发生脑卒中的男性，但在女性，卒中及未卒中组骨密度无明显差异，该研究认为，中等以上强度的运动对于预防卒中后骨质疏松有所裨益，而低强度的规律锻炼则无此效应。康复训练不仅仅有益于骨骼健康，还可以促进患者神经及肢体功能的康复。新近的系统评价和荟萃分析结果显示，在大鼠模型中，早期康复有助于缩小病灶脑区及促进肢体功能恢复，其原因可能为早期康复增加脑部供血，促进血管生成和微血管形成[37,38]。因此，保持一定的活动量不仅对于卒中患者肢体功能恢复有利，还对卒中患者的骨骼健康十分重要[39,40]。

3.2.2膳食：合理饮食是维持卒中后患者骨骼健康的基础。目前研究显示，卒中后患者的总脂肪，碳水化合物，钙，镁，铁，锌，纤维，叶酸，维生素B1，B2，B3，B6，C和K的摄入量明显低于每日推荐摄入量[41]。膳食中的维生素D、维生素K、镁离子、钙离子含量都可以影响卒中后的骨骼健康，但现有研究结论不一。既往研究认为，低水平的维生素D水平不仅导致骨密度降低，也导致神经肌肉功能紊乱，增加跌倒及骨折的风险[42,43]。美国一项研究发现，卒中后患者的骨质疏松及维生素D缺乏较同龄正常人普遍，但维生素D缺乏骨质疏松之间无必然联系，其原因可能是维生素D缺乏不是唯一导致卒中后骨质疏松的因素[44]。其他维生素(例如维生素K)缺乏可导致骨量减少。由于纤维素可能妨碍钙离子在肠道内的吸收[45,46]，因此卒中后患者不宜摄入过多。在蛋白质摄入方面，既往研究认为卒中后高蛋白饮食会酸化尿液，加速钙流失[47,48]，但新近研究则证明了蛋白质对老年人的骨骼健康有益[49,50]，每日摄入1.0～1.5 g/kg的蛋白质可维持体内正常的钙代谢[50]，其机制可能是摄入的蛋白质一方面可以促进胰岛素样生长因子1的产生，从而抑制甲状旁腺激素，另一方面又刺激肌肉蛋白质合成而使骨骼健康受益[51]。与通常认知不同的是，增加饮食中的钙摄入量并不会对骨密度产生明显的有益作用，其原因可能为额外补充的钙剂最终并不能到达骨骼并成骨[52,53]。

3.2.3日照：日晒促进人体合成的维生素D占维生素D来源总量的至少80%[54]，由于卒中患者行动不便，大部分患者缺乏户外活动和阳光照射，因此维生素D的缺乏比较流行。英国的一项研究已证实，接受每周3次，每次45 min的剂量的光照可使南亚人种血清25(OH)D浓度达到25 ng/L[56]，这是维持骨骼正常钙、磷代谢的最低浓度。一项Meta分析[56]纳入了129名卒中后患者，发现阳光照射可使脑卒中患者髋部骨折的风险降低77%，同时，维生素D作为一种神经甾体，可诱导神经生长因子的表达，对维持神经功能稳定及修复其损伤有积极作用[57]，故骨折后患者应当尽量创造条件，保证每周一定的户外活动时间以及充足的光照。若没有条件接受充足光照的患者，建议每日补充维生素D400～800IU/d较为合适，过量补充维生素D的有益效应目前尚缺乏证据[58]。

3.2.4用药：脑卒中患者常用药物如抗抑郁药、抗癫痫药、稳定斑块类药物都可能影响骨骼健康。加拿大一项多中心的前瞻性随机对照研究结果表明，骨折事件和使用抗抑郁药物之间存在关联[59]。纳入6645名受试对象中，有192名(2.9%)在入组时正在使用SSRI和/或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，经过10年的研究随访发现，SSRI/SNRI的使用与脆性骨折风险增加相关(HE=1.88; 95%CI：1.48～2.39)。抗抑郁药，特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)可增加卒中后的骨折风险[60]。抗癫痫药物对成骨细胞有直接抑制作用[61]，除此之外，其抑制肝细胞CYP450系统，促使维生素D加速分解为缺乏活性的产物，最终影响骨骼的钙、磷代谢[62]。Salimipour等[63]的研究结果证实了抗癫痫药物的长期运用可使脊柱、肋骨骨密度显著降低；一项基于15792 人的Meta分析结果提示，长期使用抗癫痫药的患者，其骨折风险增加了2～3倍[64]。与之相反的是，他汀类药物和双膦酸盐类药物对骨骼可以起到保护作用，其机制为二者通过抑制甲羟戊酸途径减低骨吸收，调节骨代谢[65]。

综上所述, 脑卒中后的骨质疏松、骨折风险不容小觑。卒中患者的饮食、制动、缺乏阳光以及药物的使用等都对其骨骼健康产生了一定的影响。正确认识卒中后的骨骼健康问题，及时干预和有效的康复训练都能有效缓解病情，促进患者的全面康复。