LL37在玫瑰痤疮的研究进展

2018-01-19王孝盼刘娜郑捷

中华皮肤科杂志 2018年10期

王孝盼刘娜郑捷

200025上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科

玫瑰痤疮（rosacea），又称酒渣鼻，是一种好发于颜面中部的慢性炎症性皮肤病。各种刺激因素可通过不同途径刺激LL37分泌，提高LL37的活性，促进疾病发展。玫瑰痤疮按特征分为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱性、鼻赘型、眼型［1］。病因及发病机制不完全清楚，可能与压力、辛辣食物、热饮、酗酒、高温、日晒、胃肠道微生物、面部蠕形螨、内分泌、遗传因素等相关［2］。

一、LL37

皮肤表面可溶性小分子物质中的抗菌肽是抵御外界侵袭的首道屏障，也是天然免疫重要组成部分。目前人皮肤抗菌肽主要有两个家族：防御素（defensins）和cathelicidin。cathelicidin由hCAP18基因编码的18 000前体肽，经表皮丝氨酸蛋白酶（kallikrein，KLK）水解成不同相对分子质量的片段，其中包含LL37［3］。LL37是37个氨基酸残基组成的两性阳离子肽，同时具有亲水端和疏水端，N端有连续两个亮氨酸，称为 LL37［4］，在人皮肤、消化道、黏膜均有分布。分泌cathelicidin的细胞包括角质形成细胞、肥大细胞、皮脂腺细胞、汗腺细胞、中性粒细胞、NK细胞等。在正常皮肤角质形成细胞中很难检测到cathelicidin，当发生炎症、创伤或者微生物侵袭时，cathelicidin表达上调。LL37破坏细菌细胞膜、病毒衣壳，起到抗细菌、抗病毒、抗真菌的作用。在银屑病、玫瑰痤疮、接触性皮炎、感染性皮肤病及伤口中表达升高。

二、LL37高表达

正常皮肤角质形成细胞表达LL37很少，玫瑰痤疮皮损LL37表达上调［3］。给小鼠皮下注射LL37，可出现玫瑰痤疮样皮损。而同时注射LL37和拮抗剂，小鼠未出现玫瑰痤疮样皮损。临床使用15%壬二酸凝胶、多西环素治疗玫瑰痤疮后，LL37的表达水平降低［5］。因此，有学者认为，可将LL37作为玫瑰痤疮转归指标。但目前缺乏LL37在玫瑰痤疮不同型别中表达水平资料。

玫瑰痤疮中，角质形成细胞表达LL37的途径主要包括维生素D受体依赖性途径和内质网应激途径［6］。非内质网应激途径下，UVB照射皮肤后在基底部可生成有生物活性的1，25（OH）2D3，从而促进LL37表达［7］。紫外线、微生物、理化因素所致的创伤活化内质网应激，通过NF⁃κB通路上调LL37表达。内质网应激还可活化未折叠蛋白上调ATF4蛋白，使固有免疫识别模式中的Toll样受体升高［8］，对微生物和环境刺激更敏感，表达更多抗菌肽［9］。

三、LL37作用

在玫瑰痤疮患者中，Toll样受体（TLR）2、1，25（OH）2D3、基质金属蛋白酶（MMP）均可通过KLK调节LL37生成［10］。玫瑰痤疮患者皮肤中TLR2上调，增加角质形成细胞表达KLK5，KLK5可水解cathelicidin为有生物活性的LL37。动物实验证实，敲除TLR2后，KLK5表达下降。TLR2还可增加25（OH）D3转化形成有活性的1，25（OH）2D3［11］，促进KLK5的mRNA转录［12］。MMP促进KLK水解cathelicidin，多西环素（40 mg/d）抑制MMP活性，使KLK水解cathelicidin能力降低，LL37生成减少，提高玫瑰痤疮的疗效［13⁃14］。

1.LL37促进血管生成：在缺乏LL37同源抗菌肽的小鼠模型中观察到，伤口血管生成速度减缓，提示LL37可促进血管的生成。LL37结合血管内皮上的G蛋白偶联受体-甲酰基蛋白受体1（FPRL1），促进血管生成。LL37激活表皮角质形成细胞表面的生长因子受体，产生血管内皮生长因子（VEGF），促进血管生成［15⁃16］，在玫瑰痤疮皮肤表现为红斑、毛细血管扩张等。

2.LL37促进炎症：LL⁃37促进细胞因子和趋化因子的释放，趋化免疫细胞到达皮肤，加重玫瑰痤疮的局部炎症。体内外试验证实，LL37通过G蛋白偶联受体MRGX2（Mas⁃related genes X2）传导信号，上调肥大细胞上TRPV4的表达，TRPV4活化后，使钙离子在细胞内聚集，诱导肥大细胞脱颗粒，释放细胞因子、趋化因子［17］。UVB诱导皮肤角质形成细胞内炎症小体，通过casepase1途径释放前炎症因子IL⁃1b，并让细胞内ATP释放到胞外，LL37上调嘌呤能离子通道型受体7（purinergic ligand⁃gated ion channel 7 receptor，P2X7R）对胞外ATP感应，放大UVB激活IL⁃1b效应［18］。LL37和IL⁃1b协作促进角质形成细胞释放IL⁃8，趋化中性粒细胞及单核细胞聚集到达炎症部位，进一步产生更多LL37，炎症信号被放大，在皮肤表现为丘疹、脓疱等，加重玫瑰痤疮［19］，天然免疫的激活导致后续获得性免疫活化，并形成了免疫环路，炎症反应不断放大，最终导致玫瑰痤疮发生［5］。

四、LL37与药物治疗

LL37在玫瑰痤疮发生发展中有重要作用，抑制LL37生成或降低LL37活性有利于治疗玫瑰痤疮。Coda等［20］用15%壬二酸凝胶治疗玫瑰痤疮，壬二酸可直接抑制KLK5、TLR2、cathelicidin在表皮中表达。全反式维A酸下调单核细胞表面TLR2［21］，而局部使用全反式维A酸可以减少红斑、丘疹、脓疱、及毛细血管扩张［22］。抗炎剂量多西环素降低MMP表达来抑制KLK5的活性，使LL37生成减少；低剂量多西环素有下调炎症因子的作用［14］。甲硝唑抑制细胞对于外界刺激的氧化应激（ROS），减少TLR2活化［16］。伊维菌素则抑制螨虫和表皮葡萄球菌，减少对TLR2的活化，降低KLK5以及LL37的活性［23⁃24］。630和940 nm发光二极管照射体外培养的角质形成细胞和小鼠玫瑰痤疮样皮肤，均降低LL37、KLK5的表达以及活性［25］。