邻羟基苯甲醛的合成及应用研究进展

崔小琴 曾爱风 郭朝晖 屈叶青

邻羟基苯甲醛又名水杨醛，为无色透明油状液体，有特殊气味及苦杏仁味，化学性质活泼，微溶于水，可发生取代、缩合、氧化、维提希（Wittig）等反应，在化学工业中具有广泛用途。此外，邻羟基苯甲醛由于其独特的香气被大量用作制造香豆素和食用香料的原料，并且广泛应用于农药、医药、电镀、石油化工和高分子添加剂、化学分析试剂等工业领域。

近年来邻羟基苯甲醛的需求量远超其生产能力，资源非常紧张。另外，由于邻羟基苯甲醛是与人类生活息息相关的食品、饮料、烟草、酒、牙膏、化妆品、香皂、洗涤剂等的重要配料，所以人们对其质量提出了更高要求，特别是香料和医药工业对无氯邻羟基苯甲醛的需求越来越精细，这使得研究和开发生产邻羟基苯甲醛的经济和绿色工艺具有重要工业价值，同时能够促进我国精细化工行业的发展。

1 邻羟基苯甲醛的合成工艺

从原料的角度来看，邻羟基苯甲醛的合成方法主要有以苯酚、邻甲酚、邻羟基苯甲醇、邻羟基苯甲酸等4种物质为原料的合成线路［1］。

1.1 以苯酚为原料的合成方法

1.1.1 Reimer－Tiemman法

以苯酚为原料，经Reimer－Tiemann反应获得水杨醛是工业上最普遍且一直沿用的方法。Reimer－Tiemman反应是以苯酚和氯仿为原料［2］，在NaOH水溶液中，氯仿首先转化为二氯卡宾，与苯酚钠发生加成反应生成苄叉二氯，然后迅速水解为醛，再用盐酸酸化得到邻羟基苯甲醛和对羟基苯甲醛，通过水蒸气蒸馏可将邻羟基苯甲醛分离出来。反应过程如下：

传统的Reimer－Tiemma法在非均相体系中进行，生成的醛与未反应的苯酚钠形成聚合物，焦油生成量多，反应收率仅20%～35%。另外该法存在原料氯仿和NaOH消耗量大，未反应的苯酚不易回收，含酚废水不易处理，产品的分离提纯困难等问题。但该法合成路线简单，条件温和，原料价廉易得，因此对该反应的改进研究一直在进行，期盼能提高原料的转化率及邻羟基苯甲醛的收率［3］。

1.1.2 苯酚甲酰化法

苯酚甲酰化法合成邻羟基苯甲醛主要分为直接甲酰化法和间接甲酰化法。

（1）直接甲酰化法

利用苯酚和一氧化碳的甲酰化法反应条件苛刻，工业化生产困难、收率低，在经济上也不合算，未见有工业化的报道。有工业化价值的甲酰化法是在催化剂作用下，甲醛或聚甲醛与苯酚反应，直接在酚羟基的邻位选择性引入醛基［4］。反应温度一般为90～150℃，常以吡啶、烷基吡啶、乙酰基吡啶、四乙基乙二胺、四甲基丙二胺、喹啉、苯胺等中的一种或多种为助催化剂，以无水化亚锡或无水氯化铝为催化剂，但反应收率低，助催化剂损失严重。

（2）间接甲酰化法

间接甲酰化法就是羟甲基化—氧化法，是在酚羟基的邻位直接引入羟甲基的方法，即先合成相应的醇，再进行氧化得到水杨醛。苯酚与甲醛在碱性化合物的催化下缩合，生成邻和对羟基苯甲醇，再经钯、钠催化空气得到混合的羟基苯甲醛，蒸馏分离可获得纯的邻羟基苯甲醛，收率达85%［5］。反应过程如下：

另有资料报道以苯酚、硼酸为初始原料进行酯化反应［6］，形成的三苯氧基偏硼酸酯以络合效应把甲醛固定在分子内发生羟甲基化反应生成α－羟基苯甲醇，然后常压催化氧化，不用中间产物的分离直接从苯酚得到邻羟基苯甲醛，通常以Pd、Pt为催化剂进行催化氧化。反应过程如下：

此法比苯酚和甲醛在碱催化且没有硼酸存在的情况下要经济，20世纪70—80年代法国Rhone－Poulenc公司用此法生产邻羟基苯甲醛，该法原料易得，操作方便，设备简单，但此法副产物多醛基苯酚要分离，氧化需要金属催化剂。

1.2 以邻甲酚为原料的合成方法

以邻甲酚为原料制备邻羟基苯甲醛是我国采用的主要方法，有氯化水解法和直接氧化法。

1.2.1 氯化水解法

氯化水解法制备邻羟基苯甲醛多采用将侧链氯化后水解得到产品的方法。有三氯氧磷法和光气法。

（1）三氯氧磷法

以邻甲酚为原料，三氯氧磷为羟基保护剂，二者经酯化反应得邻甲酚酯化物，再将反应生成物侧羟甲基氯化，后经水解而得到邻羟基苯甲醛［7］，反应过程如下：

这种方法在国内较早采用，但存在的问题是：甲基氯化难以选择性地完全得到二氯代物，常常氯化不充分或氯化过头，产生很多氯代物和三氯代物副产物，水解得到大量的水杨醇和水杨酸，既消耗大量的邻甲酚，又使水杨醛分离工艺复杂化。

（2）光气法

该法以邻甲酚、光气、氯气为原料，经过光化、氯化、水解三步，得到水杨醛。反应过程如下：

此法在光化反应中光气需要过量，因光气不足会生成碳酸酯，碳酸脂沸点高，难以分离，影响氯化产率。在氯化反应中，要严格控制反应时间和通入氯气量。氯气量不足，将生成一定量的一氯化物，水解生成水杨醇；氯气过量，则生成一定量的三氯化物，水解生成水杨酸，既影响产品纯度又影响产率。因此，用此法生产邻羟基苯甲醛条件苛刻，而且危险性大，不易控制，后处理工序较麻烦，故国内无一厂家采用此法进行生产。

1.2.2 直接氧化法

Schnatterer等将邻甲酚溶解在NaOH的甲醇溶液中，采用铁或锰的螯合物或两者混合物为催化剂，氧气为氧化剂，直接氧化合成邻羟基苯甲醛。其中以氯化四－2，4－二甲氧基苯基卟啉合铁为催化剂，Cu（NO3）2·3H2O为助催化剂，在反应温度为70℃，1 L／h通氧约30 h的条件下，催化氧化生成78.3%的邻羟基苯甲醛，通过液相色谱检测，没有相应的醇生成［8］。其反应过程如下：

1.3 以邻羟基苯甲醇为原料的合成方法

我国邻羟基苯甲醇以进口为主，因此，在工业上以邻羟基苯甲醇为原料生产邻羟基苯甲醛多见于国外企业，其反应过程如下：

邻羟基苯甲醇催化氧化法的传统催化剂为钯系、铂系催化剂，该系列催化剂催化效率高，副反应少，但贵金属催化剂用量大。因此，对该法的改进主要集中于催化剂的优选方面。

美国专利［9］报道，钯铂系列催化剂的催化氧化效率高，并指出在该催化剂体系中加入金属钇作为助催化剂可以提高催化氧化反应速度和产物收率（96%）。日本专利［10］报道用铅、铋、银等金属的无机盐作催化剂，产率达76%，但重金属催化剂的流失对环境污染很大。德国专利［11］报道在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺溶剂中以钒作催化剂，产率89%，但反应中需耗用大量的反应溶剂。意大利C.Milon利用 HAuCl4／Fe2O3、ZnO、CaO、及Al2O3作为金属催化剂液相催化氧化邻羟基苯甲醇合成邻羟基苯甲醛，产物选择性高，且原料转化率达到90%［12］。中国科学院大连化学物理研究所［13］也曾报道以非贵重金属锰、铜的有机化物作反应过程的催化剂，产率93%，但由于种种原因，尚未工业化。谢维跃［14］利用研制的非贵金属催化剂HLO－509进行了邻羟基苯甲醇的液相催化氧化制邻羟基苯甲醛实验并取得了进展，邻羟基苯甲醛的产率（以苯酚计）达到73%～76%。

从以上报道来看，钯铂系列催化剂对该氧化体系的氧化效率高，反应收率也高，较适合于该催化氧化反应，Au／Fe2O3催化剂是一个较有发展前途的可替代钯铂系列的催化剂。

1.4 以邻羟基苯甲酸为原料的合成方法

1.4.1 直接氢化法

采用氧化锆为催化剂，以分子氢直接氢化芳香羧酸为芳香醛的工艺，是由日本三菱化成公司开发成功的。首先将芳香羧酸熔化，并用氢气喷雾气化之后，在固体催化剂的存在下与氢气反应，高选择性地转化为芳香醛。芳香醛在冷却回收后经精馏得产品；而氢气则循环返回反应系统，此工艺的特点是收率高，产品种类多［15］。

1.4.2 电解还原法

以邻羟基苯甲酸为原料电化学方法合成水杨醛在近年研究较多［16］。这是一个阴极还原过程，较早的是隔膜法，之后出现无隔膜法。吴育飞等［17］在苯胺、亚硫酸氢钠和对甲氧基苯胺的存在下，用硼酸或盐酸调节pH至5.8～6.2，电解还原水杨酸来生产水杨醛，收率可达60%左右。

该法因对环境污染小、副反应少、产品纯度高、工艺简单等特点使其已用于工业生产，并有了一定规模，但是其缺点是投资大、能耗大、经济效益不佳。

1.4.3 苯并咪唑环还原法

羧酸先和邻苯二胺脱水反应生成2－取代的苯并咪唑，然后用金属钠和乙醇还原，水解后生成相应的醛和邻苯二胺。如反应过程如下：

2 邻羟基苯甲醛合成方法比较

在邻羟基苯甲醛的合成中，苯酚法、邻甲酚氯化法、邻甲酚直接氯化法、邻羟基苯甲醛法及邻羟基苯甲醛法等各合成方法的优缺点见表1。

表1 各种合成方法的比较

苯酚为原料的Reimer－Tieman法以其操作简单、原料廉价易得等优点一直被使用；而邻甲酚直接氧化法产品收率和纯度高、环境污染小，是一种极具发展潜力的合成方法，但目前还处于基础研究阶段，在工业生产方面还需加大研究力度。

3 邻羟基苯甲醛的应用

邻羟基苯甲醛是一种用途广泛的精细化工产品，主要用于医药、农药、食品香料与香精、石油工业、电镀等领域。

（1）医药工业

在医药工业中，邻羟基苯甲醛可用于制备抗菌药和抗咳喘药。以水杨醛为原料合成的卤代水杨醛具有很好的抑菌作用，对大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等均具有很好的抑菌作用。邻羟基苯甲醛与硫酸二甲酯甲基化反应制得的邻甲氧基苯甲醛，主要用于生产药品拟肾上腺素、喘咳宁。此外，邻羟基苯甲醛还是制备外消旋垂体促进性腺激素的中间体。

（2）农药中间体

在农药方面，邻羟基苯甲醛的苯腙可用于抑制谷物生斑，制造除草剂，也是非常有效的灭菌剂。以邻羟基苯甲醛、精胺为原料合成的水杨醛缩精胺席夫碱及其铜、镍、锌配合物可以较好地消灭红蜘蛛的生物活性。以邻羟基苯甲醛为原料合成的嘧啶氧苄胺类化合物作为新型ALS抑制剂类除草剂，具有高效、低毒、低残留、高选择性等特点。

邻羟基苯甲醛的N－甲基和N，N－二甲基氨基甲酸酯缩醛和缩硫醛也是非常有效的杀虫剂。如邻羟基苯甲醛和乙二醇形成的邻羟基苯甲醛环缩醛的N－甲基氨基甲酸酯广泛用于欧洲和非洲国家土豆和可可的害虫防治。

（3）食品香料和香精

在香料行业中，邻羟基苯甲醛作为合成香豆素的原料，被广泛应用于肥皂、洗涤剂、调合香料、糖果和烟草工业中；低浓度的邻羟基苯甲醛具有很强的抑制细菌活性的能力，常作为防腐剂用于香精和香料中。此外，邻羟基苯甲醛还可合成6－苄化香豆素、3－甲基香豆素等用于香味剂以及化妆品和配制紫罗兰等香料。

（4）石油工业

在石油工业中，邻羟基苯甲醛的许多加成物可用作润滑剂和汽油的洗涤剂，燃料油、汽油的沉降剂，以及改善聚酯润滑剂、汽油、石油高温稳定性的抗氧剂。邻羟基苯甲醛和胺的缩合物可用于除去或中和使石油氧化降解的金属离子，如丙二胺和邻羟基苯甲醛的反应产物N，N－双水杨醛缩丙二胺就是一种重要的螯合物，这是由它显著的螯合特性以及它对油的溶解性决定的。

（5）电镀

邻羟基苯甲醛还广泛地用于电镀工业中镀镍的光亮剂和均匀剂，由邻羟基苯甲醛和脂肪醇胺形成的亚胺是在铁和钢上面镀锌的有效光亮剂。在镀锌工艺中，在含聚氨砜的非氰碱性浴中，邻羟基苯甲醛本身就有助于在钢上镀锌过程中产生亮光。

（6）其他用途

邻羟基苯甲醛和含活泼亚甲基的反应物是良好的紫外吸收剂。用含这个化合物的膜作为紫外滤光器，可以保护对光敏感的食物、木制品、纸、染料、纤维、塑料。邻羟基苯甲醛和羟胺的反应产物邻羟基苯甲醛肟在摄影上可有效防止在铜支持体上卤化银乳胶的雾化，它还可形成电子传真记录纸的基底并与阳离子聚合物结合用于其他电子干燥记录过程。

邻羟基苯甲醛或其衍生物还可与多种金属形成螯合剂，可以用于贵金属的回收、工业废水处理等。邻羟基苯甲醛的铜螯合能力已用于从海水淡化车间废水中的盐中除去铜。此外，邻羟基苯甲醛与铁和铜的螯合能力还用于含无机过氧化物漂白粉的稳定剂。

邻羟基苯甲醛与硝酸反应制得的3－硝基水杨醛、5－硝基水杨醛、3，5－二硝基水杨醛等硝基水杨醛类都是染料的中间体，还可用于制备芳基偶氮染料。

4 结论

（1）在邻羟基苯甲醛的众多合成方法中，Reimer－Tieman法以其操作简单、原料廉价易得等优点一直被使用。而以邻甲酚为原料的直接氧化法与其他方法相比，具有产品收率和纯度高、三废少、反应缓和、操作简单等优点，在环保要求日趋严格的状况下，更具有竞争优势；将廉价易得的邻甲酚转化为高附加值的邻羟基苯甲醛，具有极大的经济效益，是一种极具发展前途的合成方法。

（2）邻羟基苯甲醛作为一种重要的精细化工原料，其需求量不断增加，尤其在香料和医药方面。因而，开发高选择性、高收率、经济合理的无氯邻羟基苯甲醛绿色生产工艺是邻羟基苯甲醛今后的主要发展方向。

［1］ Huaxue S.Synthesis of 3－hydroxybenzaldehyde from chenical reagents；3－cresol with oxidization agent［J］.2000，22（1）：12－14.

［2］ 郑江，梅来宝.相转移催化Reimer－Tiemann法反应合成对羟基苯甲醛的研究进展［J］.当代化工，2012，41（4）：408－409.

［3］ 陈秋丽，刘玉霞，刘菲，等.水杨醛合成方法的改进［J］.河南化工，2016，33（9）：31－33.

［4］ 李广利，章亚东，梁政勇.氯化镁催化苯酚一步法合成水杨醛［J］.精细石油化工进展，2013，14（4）：43－47.

［5］ Gradeff P F， Ville P S.Process for preparation of hydroxybenzenecarboxy aldehydes：US，4351962［P］.1982－09－28.

［6］ 汪元博，田松江，李淑芬.酯化氧化法合成水杨醛工艺［J］.化学工业与工程，2007，24（1）：32－35.

［7］ 唐有根，成本诚，胡田举.Sommelet反应制备邻羟基苯甲醛.［J］.中南工业大学学报，1995，26（4）：527－531.

［8］ Weiping Ding.Hexadecylphosphate－ Functionalized Iron Oxide Nanoparticles：Mild Oxidation of Benzyl C－H Bonds Exclusive to Carbonyls by Molecular Oxygen［J］.ACSCatal，2014（4）：2746－2752.

［9］ Le Ledec J.Process for the preparation of hydroxybenzaldehyde：US，4026950（A）［P］.1977－05－31.

［10］ Com S C.Preparation of hydroxybenzaldehyde and derivates thereof：JP，5561［P］.1955－06－01.

［11］ Schuster L，Harreus A，Eichen K.Salicylaldehyde prodn.－by ozonisation of o－propenylphenol，followed by redn.of the ozonisation prod：DE，4104835－A［P］.1991－08－29.

［12］ Milone C，Ingoglia R，Neri G，Pistone A，Galvagno S.Gold catalysts for the liquid phase xidation of o－hydroxybenzyl alcohol［J］.AppCata，A：Gen，2001，211（2）：251－257.

［13］ 奚祖威，刘维桢，张铭俊.贵重金属络合物催化氧化水杨醇制水杨醛：中国，ZL891050256［P］.1990－09－05.

［14］ 谢维跃.水杨醇液相催化氧化制邻羟基苯甲醛的研究［J］.常德师范学院学报，1999，11（3）：54－56.

［15］ 朴明福.芳族羧酸加氢制芳族醛的技术开发及工业化［J］.石油化工译丛，1992，13（1）：25－30.

［16］ 张新胜，张娴玲.水杨酸电解还原制备水杨醛的方法：中国，101008086［P］.2007.

［17］ 吴育飞，李炳焕，王洪敏，等.电化学法合成邻羟基苯甲醛［J］.河北师范大学学报（自然科学版），2002，26（1）：51.

［18］ Roques B P，Maeseigne I，Charpentier B.Preparation of amino acids and turosinecontaining peptides as drugs and pharmaceutical compositions containing them：EP，354108［P］.1990－02－07.