艾塞那肽治疗肥胖2型糖尿病并发阻塞性睡眠呼吸暂停综合征疗效观察

侯小丽，吴述光，郭悦鹏

(1.新乡市第一人民医院内分泌科，河南 新乡 453000；2.新乡市中心医院呼吸内三科，河南 新乡 453000；3.新乡医学院第一附属医院呼吸科，河南 新乡 453100)

随着人们生活方式的改变，糖尿病患病率逐年增加，其中以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)更为显著，约占糖尿病患病总数的95%～97%[1]，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后危害人类健康的重要慢性疾病之一。而约80%的T2DM患者属于超重或者肥胖者，肥胖曾被认为是联系T2DM和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的纽带，三者的相关性不容忽视，常伴随出现。近年来，肥胖T2DM患者并发OSAHS成为研究热点，国内外研究证实，T2DM、OSAHS与肥胖症在发病机制上存在很多共同点，其中以脂类代谢紊乱及胰岛素抵抗最为显著[2-4]。临床工作中，口服降糖药物血糖控制不佳的T2DM合并OSAHS肥胖患者，联合胰岛素治疗可以有效降低血糖，但同时会增加患者体质量，从而增加心脑血管疾病的发病风险[5]。此类患者主要以减轻体质量、改善通气、增强机体胰岛素敏感性及改善胰岛素抵抗为主，经典的降糖方案往往难以达到改善以上指标的预期效果。有研究发现，人胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的类似物艾塞那肽作为一种治疗T2DM的新药被应用于临床[6-7]。艾塞那肽的作用机制包括：有效控制血糖、改善β细胞功能，调节脂代谢、促进脂肪分解、减轻体质量并延缓胃排空。艾塞那肽是首个通过美国食品药品监督管理局批准的GLP-1受体激动剂，目前已被广泛应用于T2DM的治疗，而艾塞那肽对于OSAHS的影响，目前国内外研究数据较少。故本研究通过对40例T2DM合并OSAHS肥胖患者治疗前后指标变化情况的观察，来探讨艾塞那肽治疗OSAHS的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2014年8月至2016年8月新乡市第一人民医院内分泌科收治的T2DM合并OSAHS肥胖患者80例，男52例，女28例；年龄30～68(50.2±7.3)岁；病程1～10(7.1±2.2)a。纳入标准：体质量指数(body mass index，BMI)≥28 kg·m-2；空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平为7.0～16.0 mmol·L-1，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1C)水平为7.5%～13.0%，肾功能正常，符合OSAHS临床诊断[8]；无心、脑、肾等重要脏器损害及胃肠吸收功能不良。排除标准：1型糖尿病；糖尿病酮症酸中毒；严重肝肾功能不全患者；妊娠和哺乳期妇女；病毒性肝炎、药物、乙醇、Wilson病、全胃肠道外营养等引起的特殊脂肪肝疾病；严重脂代谢紊乱及其他内分泌性疾病；过度运动或应用影响糖代谢的药物；肝脏肿瘤、感染、胆道疾病、药物引起的肝酶升高；有胰腺炎病史、大量饮酒；精神异常以及对试验药物过敏的患者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组40例。2组患者均自愿参加本研究并签署知情同意书。观察组：男27例，女13例，年龄(48.0±6.2)岁，病程(7.0±1.2)a，BMI(30.9±4.3)kg·m-2，腰围(90.8±6.8)cm，FBG(12.2±1.2)mmol·L-1，HbA1C(11.2±1.1)%，总胆固醇(total cholesterol，TC)(6.6±1.4)mmol·L-1，三酰甘油(triglyceride，TG)(4.3±0.7)mmol·L-1，呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI) (31.2±13.0)次·h-1，Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)评分为12.8±5.4，睡眠最低血氧饱和度(the lowest pulse oxygen saturation in sleep，LSpO2)为(69.3±6.9)%；对照组：男25例，女15例，年龄(49.0±6.8)岁，病程(6.8±1.0)a，BMI(29.5±4.2)kg·m-2，腰围(91.6±7.5)cm，FBG(12.2±1.0)mmol·L-1，HbA1C(11.6±1.2)%，TC(6.1±1.2)mmol·L-1，TG(4.4±0.8)mmol·L-1，AHI (30.6±11.2)次·h-1，ESS评分为13.3±5.2、LSpO2为(70.1±8.1)%；2组患者上述各指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法对照组患者给予盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)850 mg，口服，每日2次；观察组患者在对照组治疗的基础上加用艾塞那肽(美国 Baxter Pharmaceutical Solutions LLC，注册证号 H20140821)，前4周每次5 μg，早、晚餐前1 h以上皮下注射，每日2次，之后改为每次10 μg，早、晚餐前1 h以上皮下注射，每日2次，2组疗程均为24周。

1.3睡眠监测受试者监测当日未服用镇静剂、咖啡及浓茶等。睡眠呼吸监测由专人完成。受试者使用便携式睡眠监测仪(ApneaLinkTM澳大利亚瑞斯迈公司)进行睡眠监测，由机器专用软件分析相关数据。

1.4观察指标分别于治疗前后留取2组患者肘静脉血5 mL,采用全自动生物化学分析仪(日本希森美康株式会社)检测外周血FPG、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 hPPBG)、TG及TC水平，采用高效液相层析柱法检测HbA1C水平；BMI、腰围；采用便携式睡眠监测仪监测2组患者治疗前后的AHI和LSpO2。

2 结果

2.12组患者治疗前后血糖水平比较结果见表1。治疗前2组患者HbA1C、FPG、2 hPBG水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者HbA1C、FPG、2 hPBG水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者HbA1C、FPG、2 hPBG水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表12组患者治疗前后血糖指标比较

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组治疗后比较bP<0.05。

2.22组患者治疗前后BMI、腰围及TC、TG水平比较结果见表2。治疗前2组患者的BMI、腰围及TC、TG水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者BMI、腰围及TC、TG水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者BMI、腰围及TC、TG水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表22组患者治疗前后BMI、腰围及TC、TG水平比较

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组治疗后比较bP<0.05。

2.32组患者治疗前后呼吸功能参数比较结果见表3。治疗前2组患者AHI、ESS评分及SpO2、LSpO2水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者AHI、ESS评分及SpO2、LSpO2水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者AHI、ESS评分及SpO2、LSpO2水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表32组患者治疗前后呼吸功能参数对比

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组治疗后比较bP<0.05。

2.4不良反应2组患者均无严重低血糖事件发生。观察组患者出现恶心1例，呕吐1例，腹泻1例，不良反应发生率为7.5%(3/40)；对照组患者出现恶心1例，呕吐1例，不良反应发生率为5.0%(2/40)；2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=6.320，P>0.05)。随着用药时间的推移，消化道症状逐渐减轻、消失，部分患者消化道症状可持续整个治疗过程中，但均可耐受，无需特殊处理。

3 结论

OSAHS是由于各种原因导致上呼吸道部分或全部阻塞，扰乱睡眠过程的正常通气和睡眠结构而引起的一系列病理生理变化，其主要的病理生理基础为睡眠过程中出现的间歇性呼吸暂停，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，导致内环境紊乱，同时影响到交感神经系统及下丘脑-垂体-肾上腺轴，使皮质醇等升高血糖的激素分泌增加[9-10]。患者发生OSAHS时，交感神经过度兴奋，瘦素分泌减少，胰岛素分泌增加，加重胰岛素抵抗。患者夜间睡眠质量下降，白天嗜睡，这种不良生活习惯，也会加重胰岛素抵抗，以上机制导致血糖进一步升高，导致T2DM的发生。80%的T2DM患者合并肥胖[11]，肥胖导致颈部脂肪堆积，上呼吸道狭窄或塌陷，进而引起通气障碍，睡眠中更为严重，合并OSAHS时，如不及时进行纠正，心脑血管疾病的发病率明显增加。

T2DM 传统的降糖方式可能会引起低血糖、体质量增加及心血管疾病风险增高等。对于T2DM合并OSAHS的肥胖患者，传统方案更难以达到减轻体质量、有效降糖、改善通气的目的。对于T2DM伴OSAHS肥胖患者，减轻体质量具有十分重要的意义。艾塞那肽为此类糖尿病患者提供了一个新的治疗选择。研究证实，艾塞那肽能够抑制β细胞凋亡、增加β细胞数量、恢复β细胞功能，并改善第1时相胰岛素分泌、增加β细胞最大胰岛素分泌能力和调节胰高血糖素分泌；艾塞那肽还能抑制食欲，减轻体质量[12]。艾塞那肽的临床效果也在本研究中得到了证实，本研究中，对于T2DM合并OSAHS肥胖患者，在传统口服降糖药物二甲双胍的基础上加用艾塞那肽，积极治疗24周后，2组患者的血糖指标FBG、2 hPBG、HbA1C，心脑血管疾病风险因子指标如BMI、腰围、TC、TG及呼吸功能参数如AHI、ESS评分、SpO2和LSpO2等指标均较治疗前好转，且观察组较对照组好转更明显，差异均有统计学意义。2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义。

综上所述，对于T2DM合并OSAHS肥胖患者，艾塞那肽在降低血糖的同时，可明显减轻体质量，调节脂代谢、改善患者通气功能、纠正睡眠呼吸暂停低通气综合征，且低血糖反应发生率低，值得临床推广应用。

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