上皮样血管内皮瘤6例临床病理学特点分析

朴正华 张慧芝 周新成 沈晓涵

上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是少见的恶性血管肿瘤，在日常工作中因对该肿瘤的认识不足，极易误诊。笔者收集了6例EHE患者，对其临床病理学特点及鉴别诊断进行整理，旨在降低误诊率。

1 对象和方法

1.1 对象 收集本中心2011年至2016年诊断的6例EHE患者。4例为手术标本，2例为活检标本（其中1例确诊后到外院手术）。男2例，女4例；平均年龄（52.2±18.15）岁；发生于肺1例、肝脏1例、骨1例、软组织2例、肺等多脏器1例。经2位主任医师阅片并达成一致意见。

1.2 方法 收集临床资料，镜下观察组织形态学特点并电话随访。所有标本经10%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋制片。采用EnVision法进行免疫组化染色。CD31、CD34、FVIIIRAg、CKpan、EMA、Vimentin、TFE3 购自福州迈新生物技术开发有限公司，Fli-1、ERG购自北京中杉金桥生物技术有限公司，Ki-67购自丹麦DAKO公司。

2 结果

2.1 诊治经过 患者1：女，27岁。体检发现双肺及肺膜多发小结节（直径0.6～1.2cm），行右上肺楔形切除，术中冰冻切片诊断为黏液腺癌。术后诊断为肺EHE，随访6个月无疾病进展。患者2：女，66岁。消瘦、乏力、全身酸痛半年。CT检查示肺、肝、胸骨多发占位，临床考虑恶性。行肺肿块穿刺确诊为EHE，对症治疗。8年前曾因双肺多发结节，以“肺结核”接受抗结核治疗，无效。随访6个月，带瘤生存。患者3：女，45岁。右上腹痛1月余，B超示肝左叶4cm×3cm×3cm的低回声区，行部分肝脏切除手术，术后诊断为EHE。20个月后肝脏多灶复发，进一步行肿块切除手术，共随访48个月，无瘤生存。患者4：男，68岁。颈部不适半年，CT检查示第4颈椎体骨质破坏，行病变根治术，术后化疗。术后确诊为EHE。34个月后胸腰椎、肩胛骨、肱骨多灶复发，行腰椎病灶切除，化疗。共随访42个月，带瘤生存。患者5：女，34岁。发现左颈部多发结节4个月，在外院行左颈部肿块穿刺，考虑为甲状腺乳头状癌转移。到本中心行肿块切除及同侧颈部淋巴结清扫。术后确诊为EHE，累及周围淋巴结。随访6个月，无疾病进展。患者6：男，75岁。腰痛数月就诊，CT检查示腰椎旁软组织影，行穿刺活检，诊断为EHE。到外院行肿块根治切除手术，随访6个月无疾病进展。

2.2 病理学特点 3例肿块较完整，灰褐色实性肿块，最大径0.6～4.0cm。镜下发生于不同部位的EHE具有相似的组织形态学特点。低倍镜下可见外周富于细胞区和中央细胞稀疏区。外周多呈实性增生，中央以嗜酸性变或嗜碱性变的间质为主，肿瘤细胞单个、小巢状、条索状、不规则状分布于间质中，形成裂隙样结构。细胞内空泡见于所有患者，内含红细胞（图1,见插页）。肿块周边见多少不等的炎细胞浸润及含铁血黄素沉积。肿瘤细胞呈类圆形或多角形上皮样形态，伴较丰富的嗜双色性或弱嗜酸性胞质，胞界不清。2例软组织EHE以实性增生为主。患者1为肺EHE，可见独特的生长模式。即结节周边肺泡壁结构基本保留，肿瘤细胞在肺泡腔内呈实性，乳头样增生（图2,见插页）。2例可见肾小球样结构。患者2为肺肿块穿刺标本，镜下大部分为变性间质，仅见少量肿瘤细胞镶嵌于间质中。肿瘤细胞无明显异型性，核分裂象0～1个/10HPF。患者6见小片坏死。

2.3 免疫组织化学结果 CD31、CD34、Fli-1、ERG、FVIIIRAg和Vimentin的阳性率分别为100.0%（6/6）、88.3%（5/6）、100.0%（5/5）、100.0%（4/4）、100.0%（4/4）和100.0%（5/5）。所有患者弥漫强表达2种或以上血管内皮标记。所有患者CKpan及EMA阴性。Ki-67指数约14%（5%～60%）。患者5免疫组织化学染色弥漫强表达TFE3，外院荧光原位杂交技术（FISH）检测确认Xp11.2染色体TFE3相关基因异位（图3-4，见插页）。

3 讨论

EHE是少见的低～中度恶性血管肿瘤，至今尚无明确的发病率统计数据。1982年Weiss等[1]首次报道41例软组织EHE。随着对EHE认识的不断深入，除了软组织，也可以发生在肺、肝、骨、纵隔、胸膜、腹膜、淋巴结等全身各个部位。以往认为EHE为交界性肿瘤，2013年WHO软组织肿瘤分类将其归入恶性肿瘤。

Kitaichi等[2]总结了21例发生于肺的 EHE，发现71%的患者为双肺多发结节，且女性居多。因双肺多发及上皮样形态学特点，常被误诊为肺结核或转移癌[3]。肺EHE具有独特的组织形态学特点，即病灶处往往保留肺泡壁，肿瘤细胞在肺泡内增生。间质黏液样或嗜酸性变是EHE的较为显著的特点，部分区域以变性间质成分为主，仅有少量温和的肿瘤细胞镶嵌于其中。若对EHE无足够的认识，在穿刺标本中很容易漏诊。

肝EHE女性偏多，约82%的患者表现为多发结节，易误诊为转移癌或其他良性病变。本组2例肝EHE均表现为肝脏多发结节或多灶复发。文献报道，肝EHE“转移率”约为27%，多转移至肺、腹腔淋巴结、网膜及骨等处[4]。肝EHE的CT扫描具有一定的特点，即多发性低密度不均一病灶，且由于病灶纤维间质的牵拉而使肝包膜皱缩向下凹陷。骨EHE多发生于下肢骨，也可发生于上肢骨、肩胛骨、椎骨等处，主要症状为相应部位的酸痛。半数以上的患者表现为多发病灶，中青年男性略多见[5]。发生于软组织的EHE好发于四肢浅表和深部的软组织，多为孤立性病灶。约1/2～2/3的患者与较小的静脉关系密切[6]。

鉴别诊断：（1）低分化腺癌：由于EHE的上皮样细胞形态及胞质内空泡，特别是在穿刺标本中极易误诊为腺癌。腺癌细胞异型性更加明显，利用细胞角蛋白及血管内皮标记可鉴别两者。然而约有25%～30%的EHE可表达CKpan[7]，组合应用多种上皮和血管内皮标记可避免误诊。（2）上皮样血管瘤：多数患者由成簇增生的毛细血管组成，血管腔衬覆上皮样内皮细胞，常伴血管不成熟表现。多数患者伴有较多嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润。（3）上皮样血管肉瘤：细胞异型显著，核分裂象较多，常伴坏死。少部分EHE患者与上皮样血管肉瘤形态上有一定重叠，推测两者形态上具有连续的谱系。（4）发生于胸膜的病例，需要与间皮瘤特别是硬化性间皮瘤鉴别。结合免疫组织化学染色可明确鉴别两者。

目前，对于EHE无统一的治疗方案。单发病灶可手术切除，对于多发不能手术的患者可行放化疗，但其疗效不肯定。发生于软组织者，肿瘤直径＞3cm及核分裂象＞3个/50HPF者5年生存率明显低于无上述特点的患者[8]。Makhlouf等[4]总结了137例肝EHE患者的临床病理特点，认为肿瘤呈现富于细胞者预后不良，坏死可能会影响预后。而与细胞异型性、核分裂象、有无梭形肿瘤细胞、Ki-67指数及肿瘤的大小无明显相关性。肺EHE患者出现胸腔积液、胸膜侵犯及梭形肿瘤细胞成分提示预后较差[2]。EHE属低～中度恶性肿瘤，发生于肝、肺等实质器官的患者预后较软组织EHE差。发生于软组织、肺及肝者，病死率分别为15%、65%和35%。与经典的EHE相比，所谓的“恶性EHE”的侵袭性高[6，8]。

关于EHE的遗传学所知甚少。近几年有学者发现大部分EHE可检测出3q23-24的WWTR1基因与1p36的CAMTA1基因的异位，形成WWTR1-CAMTA1融合基因，推断是EHE肿瘤发生的关键基因改变，也是目前认为较客观的诊断依据。据报道CAMTA1蛋白表达对于EHE具有较高的特异度及灵敏度[9-11]。少部分患者检测出YAP1-TFE3融合基因，且免疫组织化学染色表达TFE3蛋白[12-14]。关于此类EHE病例国内外仅有个别研究，尚需要积累更多的病例明确其临床意义。

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