经典名方的研发——中医药传承发展的突破口之一△

杨洪军，黄璐琦

(1.中国中医科学院 中药研究所，北京 100700；2.中国中医科学院 中药资源中心，北京 100700)

中医药是中国各族人民在几千年生产生活实践和与疾病做斗争中逐步形成并不断丰富发展的医学科学，经历漫长的发展过程，中医药保留下来数以万计的方剂，是一笔宝贵财富，亟待深入研究，以更好服务临床需求，促进中医药传承发展。其中，至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂，被界定为古代经典名方[1]。

经典名方作为中医理论的载体、临床治病的主要方法，事关中医的理法方药体系、临床应用、产业振兴发展，是中医药传承发展的突破口之一。基于经典名方的高品质中药制剂研发，是新时期中药产业高质量发展的重要举措。因此，经典名方研发，要从中医事业与中药产业发展全局的高度进行审视。

1 经典名方研发三条路径

符合经典名方概念的方剂，数量众多，综合考虑经典简化注册的目录、经典名方上市中成药等因素，经典名方研发有三条路径，即目录制管理的经典名方中药复方制剂研发、上市经典名方产品的二次开发、源于经典名方的中药新药研发。

1.1 经典名方简化注册，以高水平研发促中成药高质量发展

服务人民群众健康需求是发展中医药事业的根本遵循，为了充分发挥中医药的优势，必须探索构建符合中药特点的注册管理制度，目录制管理的经典名方中药复方制剂简化注册被作为切入点。

2008年1月，国家食品药品监督管理局发布施行《中药注册管理补充规定》，对符合规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产[2]。2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，提出“简化来源于古代经典名方的复方制剂的审批。”[3]2016年12月，《中华人民共和国中医药法》(《中医药法》)正式颁布，规定“生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料。”[1]明确了源于古代经典名方的中药复方制剂的法律地位。2017年10月，国家食品药品监督管理总局办公厅公开征求《中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定(征求意见稿)》及申报资料要求(征求意见稿)意见[4]。2018年4月，国家中医药管理局会同国家药品监督管理局制定《古代经典名方目录(第一批)》(《目录》)并正式公布；2018年6月，国家药品监督管理局发布《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》(《管理规定》)。《目录》与《管理规定》的发布，是来源于古代经典名方的复方制剂研发与审批的里程碑。

近年来，中药新药获批日趋困难，每年颁发的新药证书寥寥无几，企业普遍陷入研发困境。古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料，似乎意味着“投入少、周期短、风险小”，引起企业普遍关注与极大兴趣。立项研发的企业，普遍基于“新药研发困难，经典名方补位，未来会有扶持政策，相对新药研发回报率高”的认识，认为经典名方可以为企业带来收益。可见，“有市场机会，研发回报高”是多数企业的基本预期。

目前，国产中药民族药约有6万个药品批准文号，经典名方研发绝非为了多几个一般意义上的中药品种。另外，日本汉方制剂源自我国经典名方，日本汉方药疗效和质量的稳定性、均一性，受到了社会的普遍认可与欢迎[5]。基于以上背景，来源于古代经典名方的中药复方制剂研发，首要考虑的是将经典名方做成中成药的精品，将当前中药面临的质量问题，在经典名方研发中予以充分解决，以引领未来中药质量控制迈向更高台阶。立足人民健康需求，研发精品中成药，满足中医临床用药，传承发展中医药事业，应是国家实施经典名方简化注册的主要初衷。因此，“精品传承经典、价值驱动市场”就成为经典名方研发的核心导向，切实以高水平研发促中成药高质量发展。

鉴于此，企业在布局此类经典名方研发，应统筹规划，研发方向符合企业的战略发展定位，综合考虑政策、市场、技术等因素，切不可一哄而上，盲目跟风。企业研发经典名方，牢固树立“以临床为导向的精品制剂”理念，加强中药全产业链布局，构建从田间到病床的质量控制体系，以经典名方制剂弥补产品线。

1.2 经典名方二次开发，以高品质提升促中成药高质量发展

国产中药批准文号中，不乏经典名方(此类不在简化注册的目录中)中成药，尽管这些经典名方是中医药宝库中的精华，中医认可度非常高；但是，由于上市年代较久、工艺依据不充分、生产厂家众多、质量差异性大等问题及存在“劣币驱逐良币”现象，大量经典名方中成药或众多企业经典名方中成药处于“休眠”状态。

小柴胡汤作为公认的经典名方，上市中成药制剂众多，包括小柴胡丸、片、泡腾片、颗粒，通过国家药品监督管理局网站检索，以上剂型批准文号数量分别为9、4、1、101条。颗粒剂是小柴胡制剂中批文数量最多，也是市场份额最大的品种。据米内网数据，小柴胡颗粒2016年医院市场总体销量在1.28亿元，零售市场总体销量4.81亿元，零售市场规模明显大于医院市场。2014—2016年小柴胡颗粒零售市场规模分别为4.59亿元、4.64亿元、4.81亿元，市场销量趋于稳定。2016年小柴胡颗粒零售市场排名处于前列的生产企业(市场份额)：广州白云山光华制药股份有限公司(59.86%)、云南白药集团股份有限公司(10.92%)、北京富国堂医药科技有限公司(7.88%)、江西德上制药股份有限公司(4.10%)、广西嘉进药业股份有限公司(3.07%)、苏州华葆药业股份有限公司(2.34%)、太极集团重庆桐君阁药厂有限公司(1.49%)、其他企业(9.19%)。可见，在101个批准文号中，生产销售并具有一定份额的仅是少数企业，多数批文处于停产状态。

上市经典名方中成药的质量、工艺等方面存在较大问题。例如：陈文霞等[6]通过建立小柴胡颗粒制剂的多波长指纹图谱并进行药材-制剂谱峰匹配研究，发现3个不同生产企业的制剂之间，有2个生产企业除280 nm波长相似度在0.9以上外，在210、254、323 nm的相似度均小于0.9；不同来源的小柴胡颗粒制剂中甘草酸和黄芩苷的量差异较大。银翘散出自《温病条辨》，是温病治疗的代表性经典名方。银翘解毒片、银翘解毒颗粒、银翘解毒软胶囊这3种制剂处方均源自经典名方银翘散，三者处方和功能主治相同，但制备工艺则相差甚远，质量标准也不同。郑琴等[7]对以上3种制剂工艺比较研究，发现银翘方提取-浓缩-干燥过程链中的关键环节是浓缩-干燥环节；3种制剂的工艺，银翘解毒片制法中绿原酸的保留率最高，综合评价提示银翘解毒软胶囊的制备工艺相对银翘解毒片、银翘解毒颗粒工艺更有利于其他有效成分的保留。以上研究从化学的角度进行质量差异性评价，需要进一步研究化学差异在生物活性、甚至临床疗效上是否也存在显著差异，以实现不同厂家同一经典名方产品的质量、疗效在一定范围内达到基本一致。这样才能真正满足患者临床用药需求，保障市场竞争的公平性，避免出现“劣币驱逐良币”的现象。

鉴于已经上市的经典名方中成药存在上述问题，亟待以临床价值为导向，通过工艺优化、质量提升、临床评价，实现批准文号的优胜劣汰。为此，2016年3月，国务院办公厅印发《关于促进医药产业健康发展的指导意见》，明确指出在中医药优势治疗领域，推动经典名方二次开发及应用[8]。

上市经典名方中成药二次开发，可以按照中药大品种培育的基本策略与路径实施。首先，树立正确的价值取向，即通过临床价值大、科学价值强来驱动市场价值高，把市场营销驱动模式改为技术创新驱动模式。其次，上市经典名方的大品种培育定位，应从4个方面体现出产品的代表性，即承载中医原创理论的代表性品种、凸显中医诊疗优势的代表性品种、促进医学模式变革的代表性品种、融入主流医学诊疗体系的代表性品种。基于以上认知与定位，重点围绕疗效、质量、机理、理论4个方面展开技术提升工作。具体而言，疗效得到临床广泛认可，质量控制体系不断健全，作用机理得到深入阐释，相关中医理论有创新发展[9]。当然，安全性监测与评价也是必不可少的关键环节。

临床价值是决定上市经典名方存在的核心要素，“精准化”的临床定位是凸显临床价值的前提条件。整合药理学作为一种新的研究策略[10]，应用于多个方剂的临床定位研究。例如：按照“化学指纹-代谢指纹-网络药理学”技术路径，发现元胡止痛片除了镇痛作用外，还具有抗抑郁的作用，为进行进一步实现临床重定位提供了依据[11]。

1.3 经典名方新药研发，以临床优效性促中成药高质量发展

随着健康中国战略实施、人民健康需求的提升，对中药新药研发提出更高要求，突出强调以临床价值为导向，中药创新药应突出疗效新的特点；中药改良型新药应体现临床应用优势。

源于传统知识与临床实践，是中药新药研发的优势与特点，经典名方作为传统知识与临床实践的有效载体，是中药新药重要来源之一。2016年2月，国务院发布《中医药发展战略规划纲要(2016—2030年)》，鼓励基于经典名方、医疗机构中药制剂等的中药新药研发[12]。

众所周知，新药的创制是一项系统工程，大体包括研究与开发两个阶段。候选药物的确定是区分两个阶段的标志，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。研究阶段是整个创制流程中的关键环节，能否找到合适的候选药物，则决定着该药后期开发的风险和最终是否能成为上市新药。既往的中药新药研发中，研究阶段的工作往往不够深入与充分，物质基础与药理活性关联研究薄弱，疗效特点不明确，致使质量控制与疗效脱节、药效评价与临床定位脱节，研发新药的临床价值不突出，优效性不明显。

金花清感颗粒的研发成功，为经典名方开发提供了有益借鉴。第一，以临床需求为导向进行研发。中成药的适应症明确为流行性感冒的品种较少，金花清感颗粒满足临床需求。第二，以古典医籍收载方剂为基础，结合名老中医对甲型H1N1流感特点的分析，确定金花清感颗粒的处方组成，通过实验室药效评价，初步确定有效性及安全性；采用规范、严格的现代循证医学研究方法，确定处方有效性。第三，政府引导的医研企业协同攻关的新药研发模式，促进了新药的成功研发和上市。

源于经典名方的中药新药研发，要充分重视中医理论、临床实践、基础研究3个维度。其中，以中医理论指导，将充分发挥中医原创知识的价值，并将经典名方研发成果回归到中医体系；临床实践是经典名方新药研发的核心优势，将个体医生的经验与真实世界证据有机结合，为经典名方新药研发提供临床定位依据；基础研究要充分考虑经典名方多成分、多环节作用特点，采用“物质基础-网络靶标-生物效应”关联分析及药效多指标整合评价，确定主要药效物质、明晰主要作用机理、药效作用特点等。中医理论、临床实践、基础研究3个维度不是孤立的，而是有机关联。因此，“中医理论-临床实践-基础研究”三维整合技术，是源于经典名方的中药新药研发的关键技术，将对经典名方新药成药性评价发挥重要作用。

2 经典名方发展政策建议

经典名方制剂作为中成药的一个类别，对其发展政策建议，在中成药产业也具有一定的普遍适用性，具体包括5个方面。

2.1 设立经典名方专家委员会

按照《中医药法》的规定，来源于古代经典名方的中药复方制剂的具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同中医药主管部门制定；具体目录由国务院中医药主管部门会同药品监督管理部门制定[1]。可见，经典名方简化注册工作，需要两部门协同推进。尽管有了第一批目录与管理办法，在具体实施过程中，涉及中药基原、炮制方法、剂量换算、资源评估等基础性资料，也包括药学、安全性等研究资料，尚有许多具体问题需要深化研究。为了有效推进经典名方简化注册工作，建议国家药品监督管理局与国家中医药管理局联合成立经典名方专家委员会，对经典名方简化注册过程中的共性关键问题进行专题研究，发挥技术支撑作用。

2.2 健全中药标准供给体系

构建以《中华人民共和国药典》标准为核心，与行业标准、团体标准等协调的中药标准体系，统筹以合格产品为基准的药典标准(国家标准、强制性标准)与优质产品的团体标准(市场化标准、推荐性标准)之间的关系，做好团体标准向药典标准的过渡与转化，形成“优胜劣汰、动态提高”的标准演化体系。

中药材、中药饮片、中药制剂的生产全过程控制，是经典名方制剂的基本保障。因此，必须构建贯通中药全产业链的质量标准体系，可从根本上提升我国中药产品的质量，促进中医药产业良性发展。以中药产品需求侧为着眼点，团体标准能快速满足市场需求，加大企业创新和产业升级，不断满足市场需求，推动形成供给侧与需求侧平衡匹配、协调发展新格局，促进优质产品标准体系的建立。

2.3 发展第三方检测平台

高品质中成药需要社会认可，离不开独立、权威、具有公信力的第三方质量检测技术平台。建立信用数据库，通过建立严格公正的第三方评价及认证机制，健全高品质优质产品标准的监督和管理机制，引导行业协会、产业联盟或第三方机构发布中药产品质量信息，支撑高品质中成药发展。通过第三方质量评价体系，开展高品质中成药认证，推动质量评价由追求质量检测“合格率”向追求群众用药“满意度”跃升。

2.4 建设质量可溯源体系

物联网、移动互联网、大数据、区块链等信息技术的快速发展，为药品追溯系统的实现奠定了技术基础[13]。建议政府相关部门进一步鼓励中药生产经营者构建从中药材原料种植到中药饮片、中成药生产销售全过程的标准化追溯体系；鼓励信息技术企业作为第三方，为生产经营者提供产品追溯专业服务，逐步形成全品种、全过程完整追溯与监管链条。

2.5 完善注册与招标制度

在上市经典名方的二次开发中，对符合传统工艺的品种进行工艺优化，建议参考《中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定》，促进品质的快速提升。建立中成药质量与疗效评价制度，对高质量产品实行在药品招标中优先采购等措施，引导、保护企业质量创新和质量提升的积极性，形成保障高品质中成药的政府采购机制。

3 结语

经典名方是中医药传承与创新的有效载体之一，关乎中医事业与中药产业的发展。经典名方中药复方制剂研发重在中医传承，满足中医临床的需求；源于经典名方的中药新药研发立足于继承创新，朝向尚未充分解决的重大临床需求；上市经典名方产品的二次开发，通过技术提升，使老产品焕发出新活力。

总之，经典名方研发无论哪条路径，以满足人民健康需求为根本遵循，以临床价值为导向，通过构建完善的质量保障体系，将经典名方做成精品中药，促进中药产业全面升级。