中药干预缺血性脑血管病介入术后再狭窄的研究进展

2018-01-18

中西医结合心脑血管病杂志 2018年2期

缺血性脑血管病具有高发病率、高致残率、高复发率和高死亡率的特点，严重危害人类的健康和生活质量。随着神经介入材料和技术的发展，吸取外周血管和冠脉血管介入治疗经验基础上，缺血性脑血管病的介入治疗虽起步较晚，但在短时间内取得快速的发展和长足的进步，成为治疗缺血性脑血管病的重要手段之一。然而，与冠状动脉介入治疗一样，脑动脉介入术后同样面临再狭窄的难题。有研究表明，再狭窄是缺血性脑血管病早期复发的独立危险因素，严重影响脑血管病介入手术的远期疗效[1]。尽管药物洗脱支架可明显降低冠状动脉介入术后的再狭窄率，但由于影响损伤血管的再内皮化进程，仍面临迟发再狭窄和迟发血栓形成等问题。目前无脑血管专用的药物洗脱支架，是否可将冠脉用药物洗脱支架用于脑血管有待进一步研究。

再狭窄的发生发展机制主要包括：血管内皮细胞受损与内膜增生、炎性细胞浸润、血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移、细胞外基质重塑等。如何有效干预这些环节成为减少再狭窄发生的关键。药物治疗是预防和治疗再狭窄的重要基础，目前常规使用的西药包括抗血小板聚集药物，如阿司匹林、氯吡格雷等和他汀类调脂药，大量研究表明他汀类调脂药具有稳定斑块、抗炎等作用，还可延缓、甚至逆转动脉粥样硬化进展。临床实践证明，即使规律服用西药，仍不能解决再狭窄问题。近年来，研究者在中药防治脑血管介入术后再狭窄方面进行一些基础和临床研究工作，现将新近研究进展做一综述。

1 实验研究

1.1 抗炎介入治疗后，由于血管内皮损伤，激活炎性细胞，产生大量生长因子和炎性因子，通过炎症相关信号通路，使血管平滑肌细胞异常增生和迁移，细胞外基质内蛋白和纤维沉积，最终导致再狭窄。因此抑制炎症反应是减少脑血管介入术后再狭窄的重要方法之一。细胞核转录因子(NF-κB)在炎性因子的基因编码中起重要作用，与炎性细胞的激活和炎性因子的释放密切相关。过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)有PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型，具有抑制炎性因子的作用。

郑波等[2]采用颈总动脉球囊过度扩张和支架植入方法建立猪颈总动脉支架内再狭窄动物模型，观察支架血管段和正常颈总动脉PPAR-γ与NF-κB表达变化。结果显示，与正常颈总动脉相比，支架段血管NF-κB表达明显上调，PPAR-γ表达明显下调。因此研究认为，支架植入时内膜损伤产生的炎性介质和异物刺激等因素促进NF-κB的表达，并使PPAR-γ的表达减少，使得PPAR-γ抗炎及血管保护等功能减弱，导致再狭窄的发生。周永红等[3]采用高脂饲料方法建立颈动脉粥样硬化模型，观察化浊行血颗粒(荷叶、焦山楂、决明子、制水蛭、酒大黄、赤芍、路路通、虎杖、何首乌等)对大鼠颈动脉炎性因子的影响。结果显示，化浊行血颗粒可使大鼠颈动脉内PPARα、PPAPβ及PPAPγ含量明显升高，NF-κB显著降低，从而起到抑制炎性反应、抗动脉粥样硬化作用。张璐等[4]采用高脂饮食和球囊损伤兔颈总动脉方法制备动物模型，观察调脂通脉中药(黄芪、当归、地龙、三七、决明子、生山楂、泽泻)对炎性因子的调控机制。结果显示调脂通脉中药通过减少血清炎性因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-7(IL-7)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，起到减少炎症反应、保护受损血管内皮细胞的作用。常宏等[5]通过建立球囊损伤大鼠左侧颈总动脉模型，观察益气活血解毒方(黄芪、丹参、金银花等)对血管损伤后血管重构及炎性因子的干预作用。结果显示，球囊损伤后，血清炎性因子单核细胞趋化因子-1(monocyte chemotactic protein，MCP-1)、CRP、转化生长因子-β(transforming growth factor，TGF-β)均明显增加，说明血管内膜损伤后，引起血管的炎性反应。益气活血解毒方能明显减少新生内膜面积，降低血清中CRP和TGF-β含量，起到减少炎症反应、抑制内膜增生的作用。张若楠[6]采用小鼠颈动脉结扎模型诱导血管内膜增生，观察通心络(人参、赤芍、酸枣仁、檀香、降香、土鳖虫、蜈蚣、水蛭、蝉蜕、全蝎、乳香、冰片)对颈动脉内膜增生的影响。结果显示通心络可明显降低血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF-BB)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)的信使核糖核酸(messenger ribonucleicacid，mRNA)水平，通心络组结扎血管中几乎观察不到巨噬细胞的浸润，也无明显的中膜平滑肌细胞增殖和迁移，说明通心络通过抑制颈动脉结扎诱导的炎性因子上调，抑制血管内膜增生。

1.2 抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移有研究表明，血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMCs)增殖和迁移是再狭窄发生发展的重要环节，VSMCs异常增殖从中膜迁移至内膜，分泌大量活性物质和细胞外基质，形成肥厚的新生内膜，导致再狭窄发生[7]。因此，抑制VSMCs增殖和迁移对防治脑血管介入术后再狭窄具有重要意义。Wu等[8]观察莪术提取物主要有效成分之一，β-榄香烯对大鼠颈动脉球囊损伤后内膜增生的影响，结果显示，β-榄香烯可明显减少球囊损伤所致颈动脉新生内膜面积，使管腔面积增大，增强促凋亡分子的mRNA表达，抑制VSMCs增殖和迁移，并呈时间和剂量依赖性，从而起到抗再狭窄作用。刘帅等[9]通过建立大鼠颈动脉球囊损伤动物模型，观察黄芪主要有效成分之一黄芪甲苷对大鼠颈动脉内膜增生的影响。结果显示，黄芪甲苷可明显减少球囊损伤所致颈动脉新生内膜面积，抑制新生内膜中增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)表达，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)，降低血浆丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，通过抑制VSMCs增殖和减轻氧化应激反应两方面机制抑制颈动脉内膜增生。侯化化等[10]通过建立颈总动脉内膜球囊损伤大鼠模型，观察吴茱萸主要活性成分之一吴茱萸碱对大鼠颈总动脉内膜增生的抑制作用。结果显示，吴茱萸碱可明显抑制球囊损伤所致颈动脉新生内膜面积，抑制颈动脉PCNA的阳性表达，还可明显上调一氧化氮合酶(endothelial NO synthase，eNOS)mRNA表达，增加血浆一氧化氮(nitric oxide，NO)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosinc monophosphate，cGMP)水平，起到明显的抗VSMCs增殖作用，抑制颈动脉内膜增生。李意奇等[11]通过对大鼠行颈总动脉球囊损伤制备动物模型，观察银丹心脑通胶囊(银杏叶、丹参、灯盏细辛、三七、山楂、绞股蓝、大蒜、天然冰片)对大鼠颈总动脉重构及NF-κB表达的影响。结果显示模型组NF-кB在异常增生的VSMCs细胞核上表达明显增加，提示NF-κB可能是球囊损伤所致颈动脉内膜异常增生的重要机制。银丹心脑通胶囊可明显减少颈动脉新生内膜面积，使NF-κB和PCNA表达下降，从而抑制炎性反应和VSMCs异常增生，起到防治再狭窄的作用。

1.3 抑制金属基质蛋白有研究表明，细胞外基质重塑是再狭窄发生的重要环节之一，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一种重要的细胞外基质水解酶，广泛参与调解血管重塑和细胞迁移过程[12]。因此，抑制MMPs活性可减少脑血管介入术后再狭窄的发生。

陈文强等[13]采用高脂饮食和颈动脉内膜干燥术建立兔颈动脉粥样硬化模型，观察陈皮半夏煎剂对兔颈动脉血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的影响。结果显示，陈皮半夏煎剂可有效抑制兔受损颈动脉内VCAM-1和MMP-9表达，起到抑制颈动脉粥样硬化的作用。陈博[14]采用高脂饲料和颈动脉内膜干燥术建立兔颈动脉粥样硬化模型，观察软坚散结配方(制鳖甲、莪术、法半夏、陈皮、葛根)对兔颈动脉细胞间黏附分子-1(intercelluar adhesion molecule，ICAM-1)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、组织金属蛋白酶抑制剂-2(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP-2)的影响。结果显示，软坚散结配方可使颈动脉ICAM-1、MMP-2蛋白表达明显降低，TIMP-2蛋白表达明显升高，起到抑制颈动脉粥样硬化、促进斑块稳定的作用。

1.4 改善血管内皮功能介入治疗后再狭窄的始动机制是血管内皮的损伤，血管内皮功能失调是再狭窄发生的重要原因。因此，改善受损血管内皮功能对防治脑血管介入术后再狭窄具有重要意义。

李炳东等[15]通过建立兔颈总动脉球囊损伤动脉模型，观察脑心通胶囊(黄芪、赤芍、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、乳香、没药、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龙、全蝎、水蛭等)对血管内皮功能的影响。结果显示，脑心通胶囊可使血浆NO含量明显升高，血浆内皮素-1(endothelin，ET-1)水平明显下降，调节NO/ET-1平衡，起到改善内皮细胞功能的作用。訾勇等[16]通过建立高脂饲料后颈动脉球囊损伤大鼠模型，观察益气活血汤(黄芪、当归、丹参、红花、川芎、地龙等)对大鼠颈动脉内皮损伤后血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的影响。结果显示，益气活血汤可促进VEGF的表达，抑制大鼠颈动脉损伤后的血管内膜增生，减轻管腔狭窄。刘彬等[17]通过使用球囊损伤大鼠颈总动脉的方法制成颈总动脉再狭窄动脉模型，观察益气活血方(黄芪、三七、川芎)对损伤血管VEGF表达的影响。结果显示，应用益气活血中药方后，VEGF的表达明显增多，时限延长，并具有剂量和时间依赖性。因此认为，益气活血方上调VEGF的表达可能是抑制再狭窄的机制之一。

2 临床研究

2.1 在西药治疗基础上联合中药治疗可减少脑血管支架术后再狭窄的发生是明启等[18]将63例行脑动脉支架术的病人随机分为两组，观察在常规西药治疗基础上联合养心安神止眩丸(酸枣仁、茯苓、石决明、牛膝、天麻、钩藤、柴胡、当归、白芍、白术、龙眼肉等)对脑动脉支架术后再狭窄的影响。其中颈内动脉颅外段10例，颈内动脉颅内段19例，大脑中动脉22例，椎动脉颅内段8例，基底动脉2例。结果显示，随访1年，治疗组再狭窄率9.7%，对照组再狭窄率21.9%，差异有统计学意义(P<0.05)，说明在常规西药治疗基础上联合养心安神止眩丸可减少脑动脉支架术后再狭窄发生。姚绍鑫等[19]将58例行椎基底动脉支架成形术病人随机分为两组，观察在常规西药治疗基础上联合宽心合剂(黄芪、川芎、赤芍、红花、桃仁、当归、地龙、水蛭、丹参、半夏)对椎基底动脉支架成形术后再狭窄的影响。结果显示，随访6个月，治疗组发生再狭窄例数明显少于对照组，说明在常规西药治疗基础上加用宽心合剂可有效抑制椎基底动脉支架术后再狭窄的发生。童晨光等[20]回顾性分析78例椎动脉起始段支架置入术病人的临床资料，其中41例术后使用常规西药治疗，37例在常规西药治疗的基础上联合中药治疗，结果发现，随访1年，联合使用中药组病人再狭窄发生率较对照组明显下降，说明在常规西药治疗基础上联合中药治疗有可能减少椎动脉起始段支架置入术后再狭窄的发生。

2.2 中药与西药作用相当，但并发症较少吴云虎等[21]将82例脑血管支架术后气虚血瘀型病人随机分为两组，观察补阳还五汤联合氯吡格雷预防脑血管支架术后再狭窄的作用。其中颈动脉支架34例，椎动脉支架24例，大脑中动脉支架11例，锁骨下动脉支架5例。结果显示，补阳还五汤联合氯吡格雷组与阿司匹林联合氯吡格雷组术后1年再狭窄发生率相当，两组在降低血清血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)和升高前列环素(PGI2)作用相当，且与对照组比较，观察组消化道出血更少见。刁丽梅等[22]将54例颈动脉狭窄支架植入术后病人随机分为两组，一组使用补阳还五汤联合小剂量阿司匹林和氯吡格雷(阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg)，另一组使用大剂量阿司匹林和氯吡格雷(阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg)。结果显示，随访6个月，两组病人的支架段血流速度、血管搏动指数及同型半胱氨酸水平比较，差异无统计学意义，且治疗组并发症少于对照组。任丁等[23]将48例脑血管支架术后病人随机分为两组，一组为中药组(丹参水蛭胶囊)，另一组为西药组(阿司匹林300 mg+噻氯匹定75 mg)，观察丹参水蛭胶囊对脑血管支架术后再狭窄的预防作用，其中颈动脉支架28例，椎动脉支架14例，颅内支架6例。结果显示，随访6个月，两组再狭窄发生率和再介入率比较，差异无统计学意义，故认为丹参水蛭胶囊与阿司匹林加噻氯匹定作用相当，且有较少的出血并发症。高利等[24]将70例颅内外血管狭窄行血管内支架成形术的病人随机分为两组，观察在常规西药治疗基础上联合涤痰逐瘀中药对脑血管介入术后病人中医证候和脑血管事件的影响。结果显示，随访6个月，与常规西药治疗相比，联合使用涤痰逐瘀中药可降低火热证、痰证计分，减少药物不良反应，两组脑血管事件发生率和再狭窄发生率比较差异无统计学意义。

2.3 中药可能通过抗炎和减轻血瘀证程度起到预防再狭窄的作用和志刚[25]将27例行颈动脉支架成形手术的病人随机分为两组，一组给予西药常规治疗(波立维75 mg+阿司匹林100 mg+立普妥20 mg)，另一组给予丹参酮联合西药常规治疗，观察丹参酮对颈动脉支架术围手术期血清高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平和血瘀证计分的影响。结果显示，丹参酮可明显降低血清hs-CRP水平和血瘀证计分。因此认为，减轻炎症反应和血瘀证程度可能是预防颈动脉支架成形术后再狭窄的治疗方法之一。

3 结语

以往研究表明，传统中药制剂可干预介入治疗后再狭窄形成的许多病理环节，临床研究也初步显示较好的应用前景，但中药干预脑血管支架术后再狭窄的研究处于起步阶段，研究报道数量较少，缺乏大样本临床试验，对研究质量也缺少严格评价，因而难以形成高质量的证据支持中药干预的疗效。因此，根据脑血管的不同特点，发挥中医药的优势，开展中药干预缺血性脑血管病介入治疗后再狭窄的研究，为缺血性脑卒中的预防提供有效方法。

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