可溶性ST2和半乳糖凝集素3在心力衰竭中的应用进展

保永宏 马一铭 蔡红雁

650032，昆明医科大学第一附属医院心内科

心力衰竭(heart failure， HF)是由于心脏结构和(或)功能异常所致的一组临床综合征[1]。近年来，对HF的诊断和治疗有很大的进步，但因其患病率高、死亡率高、再住院率高和医疗花费高，给家庭及社会带来了沉重经济负担。在年龄≥65岁的人群中，HF是其住院的首要原因[2]。在我国，目前HF患者约450万，心血管死亡已占居民疾病死亡构成比的40%。而生物标记物有助于HF的诊断、鉴别诊断、危险分层和预后评估。目前，除B型利钠肽(B-type natriuretic peptide， BNP)和N末端B型利钠肽原(N-terminal pro B-type natriuretic peptide， NT-proBNP)外，研究发现可溶性人基质裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)和半乳糖凝集素3(galectin-3， Gal-3)可直接反映心脏的炎症、纤维化和心室重构，因此有助于HF的诊断、危险分层和预后评估。在2017美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会(ACC/AHA/HFSA)的HF管理指南中二者亦作为Ⅱb 类推荐[3]。

1 生物学特征

1.1 sST2的生物学特性

sST2属于白细胞介素(interleukin，IL)-1受体家族成员。ST2基因于1989年由Tominaga 在 BALB/c-3T3 细胞系中首次被发现，位于人类染色体2q12，具有Toll/IL-1R 结构域，通过抑制IL-33/ST2信号转导发挥作用。当心肌细胞和成纤维细胞在受到机械牵张时，可诱导表达可溶性蛋白sST2和跨膜形式蛋白ST2L，两者的转录分别受不同启动子的调控。当各种刺激因素引起心肌损伤时，心脏成纤维细胞与心肌细胞中的IL-33/ST2信号通路上调，sST2与ST2L竞争结合IL-33，阻断IL-33/ST2L信号传导通路。sST2是IL-33的诱骗受体，可与IL-33结合，阻断IL-33与ST2L结合，促进Th2型免疫反应，对心脏起保护作用[4]。近年来研究发现，ST2与心肌功能障碍、心肌纤维化和心室重构均密切相关[5]。sST2 反映心肌细胞受到生物机械刺激后的改变，是心肌细胞肥厚和纤维化的标志，且不受年龄、肾功能、体质指数和瓣膜性心脏病的影响[6]。IL-33/ST2信号通路亦参与多种由Th2免疫应答占主导地位的疾病，如哮喘、肺纤维化、类风湿性关节炎、胶原血管病、脓毒症、创伤、恶性肿瘤和溃疡性结肠炎等[7]。在动物模型中证实，IL-1β可以诱导sST2的表达，加速急性心肌梗死后HF的进展；而减少IL-1β和sST2的表达，可改善左心室功能[8]。

1.2 Gal-3的生物学特性

Gal-3是由激活的巨噬细胞分泌的一种蛋白，由单一基因LGALS3编码，位于14号染色体。它由一个非典型N端和一个C端碳水化合物识别域组成[9]。Gal-3存在于正常组织中，如心脏、脑、肾脏和胰腺等，但呈低水平表达；在病理状态下表达水平明显升高，主要参与细胞生长、细胞凋亡、炎性反应、肿瘤分化转移和免疫反应等多种病理生理过程[10]。当单核细胞分化为巨噬细胞期间，Gal-3被释放并参与急性炎症反应，包括中性粒细胞活化和粘附、单核细胞趋化、中性粒细胞凋亡的调理作用以及肥大细胞的活化作用。而巨噬细胞浸润和成纤维细胞增殖以及胶原沉积是心室重构的重要原因[11]。Gal-3作为炎症反应的重要介质在心肌重构和HF的病理发展过程中起着重要作用，Gal-3可反映氧化应激情况，能够下调心脏成纤维细胞中的抗氧化过氧化物还原酶4(Prx-4)的表达，而抗氧化系统和活性氧产生量的平衡变化可能是Gal-3引起HF心脏损害的一种新的发病机制[12]。

2 在HF诊断中的应用

2.1 sST2对HF的诊断价值

近期研究发现，sST2在HF病理生理过程中有重要作用，可作为诊断HF的生物标记物[13]。Huan等[14]通过纳入9篇文献包含10个研究进行的荟萃分析发现，sST2对HF有较高的诊断价值：敏感度为0.84 (95%CI：0.8～0.86)和特异度为0.74(95%CI：0.72～0.76)，诊断比值比为8.49(95%CI：4.54～15.86)， ROC曲线下面积为0.81。因此，sST2有助于诊断HF。Abouezzeddine等[15]的研究纳入174例射血分数正常的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF)患者并测定sST2水平，发现sST2水平与机体炎症及纤维化、神经递质激活、右室压力负荷过重和右心室功能失调等均有关，但与左心室结构及功能无关，表明sST2在HFpEF中可能是一个全身炎性的标记物。然而，Mueller等[16]认为，与BNP相比，sST2无助于诊断急性HF。因此，sST2在HF诊断方面的价值有限，联合血清BNP和NT-proBNP诊断HF意义更大，但仍需更多研究证实。

2.2 Gal-3对HF的诊断价值

Gal-3可直接反映心肌炎症、纤维化和心室重构，有助于HF的诊断。Chen等[17]测定心功能不全(NYHA Ⅱ～Ⅳ级)患者血浆Gal-3水平，发现HF患者血浆中Gal-3水平显著高于对照组；当取Gal-3>7.52 μg/L和NT-proBNP>1 143 ng/L为最佳截点时，两者诊断HF的敏感度分别为62.9%和92.8%，特异度分别为90.0%和85.0%；ROC曲线下面积分别为0.798和0.901。因此，Gal-3对HF诊断的敏感性低，但特异性高。Polat等[18]亦证实，Gal-3和NT-proBNP诊断HF的ROC曲线下面积分别为0.98和1。徐晓晓等[19]也发现类似结果。因此，除NT-proBNP外，Gal-3也是诊断HFpEF的一个有价值的生物标记物。

3 在HF预后评估中的应用

3.1 sST2在HF预后评估中的价值

HF-ACTION研究和CORONA 研究均提示，sST2与HF的预后相关。在一项569例左心室射血分数(left ventricular ejection fraction， LVEF)<40%的HF患者参与的多中心研究中，Lupón等[20]根据ST2-R2评分将所有患者分成4组，平均随访3.5年，发现ST2-R2评分<9分组与ST2-R2评分15～17分组患者的LVEF增加值(5.6%比17.3%，P<0.001)、左心室收缩末期容积指数减小值(6.1%比32.1%，P<0.001)和左心室收缩末期内径指数减小值(1.1%比18.6%，P<0.001)均有显著差异；以ST2-R2评分<9分作为基准，ST2-R2评分9～11、12～14和15～17分患者的死亡危险比分别为0.49、0.27和0.17；经多因素分析发现ST2-R2评分与死亡率显著相关，因此ST2-R2评分能预测HF患者的左室逆重构和随访4年的死亡率。通过与临床指标相结合，ST2-R2评分不仅可反映HF患者心肌重构的逆转程度，且可预测HF患者死亡率。此外，将164例HF患者分为射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction， HFrEF)组、射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction， HFmrEF)组和HFpEF组，Huang等[21]测定三组患者的血清sST2和NT-proBNP浓度，发现与HFpEF组相比，HFrEF组sST2水平显著上升；同时，仅sST2有预测HFmrEF的价值，其最佳截点值为147.66 ng/ml(敏感度为75%，特异度为75.8%，曲线下面积为0.697，P=0.045)；在HFpEF组患者中，NT-proBNP和sST2均有预测价值，其最佳截点值分别为1 054.50 pg/ml(敏感度为71.4%，特异度为55.6%)和117.80 ng/ml(敏感度为64.3%，特异度为83.3%)；多元线性回归分析提示，sST2(比值比为4.384，95%CI：1.661～11.570)和NT-proBNP(比值比为3.451， 95%CI：1.254～9.497)均可预测随访1年不良事件发生率。Binas等[22]进一步证实，sST2可预测非缺血性HF全因死亡和心源性死亡。因此，sST2可预测HF患者的预后。

3.2 Gal-3在HF预后评估中的价值

研究证实，Gal-3在HF预后评估中具有较强的预测价值。Gal-3是心血管疾病死亡的独立危险因素。在一项纳入22个研究共6 995例HF患者的荟萃分析中，Chen等[23]发现Gal-3水平的升高与急性、慢性HF患者和健康人群的高死亡率和不良结局事件均相关，但Gal-3不能单独用于HF患者的预后评估。Imran等[24]亦发现，Gal-3水平的升高与全因死亡、心血管疾病死亡和HF的高风险相关，甚至可增加传统心血管疾病危险因素的预测价值。Vark[25]等对496例急性HF患者多次测定Gal-3水平，1年随访研究后发现，Gal-3可预测急性HF患者预后，且独立于NT-proBNP，故Gal-3有助于HF患者的临床预测和治疗监测。此外，HF患者在出院前的Gal-3和BNP水平可预测60 d再住院率，且联用二者预测价值显著提高[26]。Medvedeva等[27]的一项前瞻性队列研究发现，在HF患者中Gal-3水平可作为慢性HF患者随访26个月死亡率的独立预测因子，Gal-3水平>21 ng/ml时与HF患者死亡风险增高相关。此外，Gal-3对健康人群的预后有一定的预测价值。Velde等[28]研究证实，调整相关变量后，健康人群中持续升高的Gal-3可预测新发的HF；而与单次测定的Gal-3水平相比，连续多次测定Gal-3水平能更准确地预测预后和识别HF事件的个体，并可监测干预措施的效果。

4 小结

sST2与Gal-3均可反映心肌纤维化和炎症反应。sST2在心脏机械应力作用下由心肌细胞和心肌纤维母细胞分泌，其对于HF患者死亡危险分层和预后均具有重要价值，且sST2水平不受性别、年龄、体质指数和瓣膜性心脏病的影响。Gal-3能预测心血管死亡率和再住院率，是评估HF患者心肌纤维化、心室重构和肾功能损害的早期指标，尤其对HFpEF患者。未来，sST2和Gal-3与传统标记物如BNP和NT-proBNP等联合应用，特别是对于高风险的HF患者进行危险分层，能更准确预测结局，有助于指导临床治疗，并为HF患者的慢病监控和管理提供一定的指导。

利益冲突：无