腔内影像技术指导支架内血栓预防及机制评价的研究进展

丁蕾 汪宇鹏 郭丽君

100191 北京大学第三医院心内科、血管医学研究所，国家卫健委心血管分子生物学与调节肽重点实验室，分子心血管学教育部重点实验室，心血管受体研究北京市重点实验室

支架内血栓(stent thrombosis，ST)是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后的并发症之一，临床相对少见，病死率高[1]，根据发生时间可分为急性ST(24 h内)、亚急性ST(24 h至30 d)、晚期ST(30 d至1年)和极晚期ST(>1年)[2]。

研究显示，ST的发病率为1%～2%，有67%的ST并发心肌梗死，院内病死率高达15%。目前认为，ST的发生主要与病变本身和介入操作两大类因素相关，且危险因素不同可能出现不同分期的ST。其中，病变相关危险因素包括分叉病变、长病变、钙化病变和不稳定病变等；介入相关危险因素则包括支架扩张不全、支架贴壁不良(incomplete stent apposition，ISA)、支架小梁覆盖不全、支架尺寸不足、新生动脉粥样硬化及边缘残余夹层等。

近年来多种腔内影像学技术发展迅速，如血管内镜、血管内超声(intravascula rultrasound，IVUS)、光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)、近红外光谱(near-infrared spectroscopy，NIRS)、血管内磁共振成像(intraluminal MRI)等新技术的价值逐步显现，而以OCT和IVUS研究最多。本文将主要就其近年来在ST预防及机制评价中的研究进行综述。

1 血管内镜

血管内镜通过高强度的冷光源使冠状动脉血管的内表面直接可视化，进而为明确冠状动脉病变的病生理机制提供线索，可识别斑块颜色、腔内血栓、斑块完整性及支架新生内膜覆盖程度等，能发挥辅助诊断和指导治疗的作用。Takano等[3]研究发现，西罗莫司药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)置入术后2年血管内镜检查显示，20%的患者存在支架不完全新生内膜覆盖，30%的患者存在亚临床支架内血栓现象。Awata等[4]的研究进一步提示，血管内镜检测的不完全支架小梁覆盖与亚临床支架内血栓形成相关。然而，血管内镜并未得到广泛临床应用，其限制包括：(1)不适宜用于大规模人群的筛查；(2)只能用于直径相对较大的血管；(3)操作过程中需排空血管内血液，在一定程度上增加心肌缺血的风险。

2 IVUS

IVUS图像的产生是经由压电式传感器生成10～40 MHz超声波，随后将其转化为电信号，这些信号经过放大、滤过及扫描转换，形成一系列具有70～200 μm轴向分辨率和200～250 μm横向分辨率的灰阶图像，从而实现血管壁的可视化，即灰阶IVUS(GS-IVUS)。近年来，还出现了虚拟组织学IVUS(VH-IVUS)，可以更全面地观测斑块的性质。

IVUS可以清楚地识别血管壁的三层结构，直接测量管腔横截面积(cross sectional area，CSA)、管腔开放直径和面积、外弹力膜(external elastic membrane，EEM)面积、斑块负荷等，并可以评价血管壁结构的完整性等。研究表明，IVUS提供的这些参数有利于指导PCI的实施及术后并发症的早期预防和发现，减低支架内再狭窄以及裸金属支架(bare metal stent，BMS)置入后临床不良事件的发生[5]，明显降低确定的和可能的ST发生率[6]。

IVUS的应用使介入医生更加关注介入相关因素与ST发生的关联性。如IVUS检测的支架扩张不全、贴壁不良、边缘夹层和新生动脉粥样硬化等构成了不同时期ST形成的内在因素。

2.1 支架扩张不全

支架扩张不全定义为支架内最小管腔面积(minimal luminal diameter，MLA)小于其远端参考管腔面积的90%或小于近端和远端参考管腔面积平均值的80%[7]，为早期ST形成的主要机制之一。一项53例ST患者的回顾性研究发现，IVUS证实49%的早期ST患者存在支架扩张不全[8]。另一项884例DES置入患者的回顾性研究发现，IVUS指导的PCI与冠状动脉造影指导下的PCI相比，术后30 d和12个月时ST的发生率降低(0.5%比1.4%，P=0.046；0.7%比 2.0%，P=0.014)[9]。在BMS时代，有一组IVUS指导7 484例接受BMS置入患者的研究结果显示，在23例确诊早期ST的患者中，78%存在支架扩张不全，而在无ST的对照组中这一比例为33%[10]。Shan等[11]认为，严重钙化为导致支架扩张不全的原因之一。支架扩张不全导致ST的机制尚不明确，推测支架扩张不全产生的异常剪切力是促进ST形成的可能原因[12]。

2.2 ISA

ISA定义为非血管分叉处至少存在一根支架小梁与血管壁分离，为早期和晚期ST形成的重要机制之一[7]。IVUS检查若发现支架与血管壁之间出现血流斑点回声信号，则提示支架小梁与动脉管壁分离，即可诊断ISA。但是，IVUS的分辨率相对较低，无法清晰显示支架小梁在血管内的形态和评价贴壁不良的程度。病理学及影像学的对比研究证实了ST事件中存在ISA[7]。Fuentes等[13]对114例晚期或极晚期ST患者行IVUS，63.2%的患者存在ISA。ISA按照发生时间早晚分为两类，PCI术中检测到的为早期ISA，随访过程中检测到的则为晚期ISA。早期ISA主要与支架选择过小有关，IVUS的研究发现，支架尺寸不足的发生率超过20%～30%[8]。一项荟萃研究表明，与对照组相比，晚期ISA组发生极晚期ST的风险增加6.5倍[14]，而晚期ISA主要与血管壁正向重构有关[15]。高速血流在流经ISA节段时，通过产生湍流和剪切率改变，易于促发纤维和血小板的沉积而成为血栓形成的局部核心，进而促进ST形成。

2.3 新生动脉粥样硬化

新生动脉粥样硬化指支架节段新发生的动脉粥样硬化，作为ST的潜在机制之一，IVUS在其辅助诊断方面具有优势。Lee等[10]对极晚期ST患者行IVUS检查，发现44%的DES置入(平均随访33个月)及全部BMS置入(平均随访108个月)的患者出现支架内新生内膜撕裂。一项晚期或极晚期ST患者的IVUS研究发现，新生动脉粥样硬化仅见于极晚期ST患者，发生率为13.0%[13]。病理研究结果提示，新生动脉粥样硬化可能为极晚期ST形成的重要机制[16]。DES置入所致的延迟内皮化可能加速了新生动脉粥样硬化的发生和发展过程[17]。新生动脉粥样硬化发生的危险因素包括支架置入时间(>2年)、吸烟及慢性肾功能不全等[18]。

2.4 边缘夹层

边缘夹层定义为距支架边缘5 mm(包括支架近端和远端)以内的血管壁内膜表面连续性中断，出现内膜撕裂片[18]。Issam等[19]的研究结果表明，支架术后边缘残余夹层与亚急性ST形成有关。夹层段管腔面积<4 mm2或夹层片与血管壁角度≥60°时，早期ST风险增加。Cook等[7]通过IVUS发现，长病变组较对照组患者发生极晚期ST风险增加，这可能与长病变多需置入多枚支架，易遗留边缘病变或产生边缘夹层有关。

3 OCT

OCT是一种新型层析成像技术，利用波长在1 300 nm范围内的近红外光经过动脉管壁特定深度时所反射的光回声来获取血管壁的结构信息。OCT具有12～15 μm的纵向分辨率和20～40 μm的横向分辨率[20]，分辨率可达IVUS的10倍，这使其可更细致地观察冠状动脉管腔内情况，并为冠状动脉病变的病理生理机制研究提供一些独特的信息。Kubo等[21]的研究表明，OCT在检测支架边缘夹层、组织脱垂和支架ISA方面明显优于IVUS。然而，OCT仍具有一定局限性：首先，OCT在组织中的穿透力低，特别是对于富含脂质的组织；其次，由于红细胞具有高度的光反向散射性，OCT在成像时必须排空血管内的血液，这使患者发生心肌缺血的风险增加；最后，OCT测得的管腔数据相对于IVUS偏小，如MLA等，这些测量区别使得OCT指导的PCI在使用IVUS指导PCI的支架扩张标准时，术者选择支架偏小，导致扩张不全及增加支架内再狭窄和ST的风险[22]。

相比于IVUS，基于OCT的特征，现有研究提示OCT在预防、评估和机制研究方面具有下列优势。

3.1 评价ISA

OCT定义的ISA是指支架小梁内表面和血管壁之间的距离比支架总厚度(小梁+聚合物厚度)大20 μm[23]，国外也有学者直接将ISA按不同种类支架定义，如支架内表面距管壁距离在依维莫司洗脱支架中应>100 μm，西罗莫司洗脱支架中>170 μm[24]。Souteyrand等[25]对120例ST患者行OCT检查，相较其他可能机制，ISA发生率最高，达34%。有研究表明，ISA距离越大就越可能产生更大的湍流和剪切率，从而促进ST的形成[26]。此外，在评估同一病变部位早期ISA发生率时，OCT敏感度显著高于IVUS：OUPS-CLASS研究中为39%与14%，ILUMIEN Ⅲ研究中为38.5%与19.3%[27-28]。PRESTIGE报告[29]显示，在有完整分析资料的227例ST患者中，ST发生时OCT确定ISA的检出率在急性、亚急性、晚期和极晚期ST患者分别为21.8%、8.5%、6.7%和2.0%，但ISA并不是各期ST的主要因素。

3.2 评价支架内皮化程度

支架小梁内皮覆盖不全被定义为支架延迟内皮化，每个节段未被内皮覆盖的支架小梁数与总支架小梁数量的比值能反映支架延迟内皮化的程度，当比值大于30%时，晚期和极晚期ST的风险增加9倍[30]。Amabile等[31]对71例置入DES的ST患者行OCT检查，支架小梁覆盖不全的发生率约为11%。Kim等[32]对103例置入第一代DES及139例置入第二代DES的患者进行12个月OCT随访，第二代DES支架小梁内皮覆盖不全的发生率比第一代DES降低(3.8%比7.5%，P<0.001)，且ST的发生率也呈下降趋势(8%比20%，P=0.004)。PRESTIGE报告[29]中，任一支架小梁内皮覆盖不全的发生率在各期ST患者的检出率为99.3%、99.9%、96.6%和34.3%，提示支架延迟内皮化是各期ST的主要因素。

3.3 评价新生内膜粥样硬化

与IVUS相比，OCT因可以显示内膜的形态学特征及反映斑块的组织学特性及稳定性，已经成为评估新生动脉粥样硬化较好的影像工具。病理学研究发现，支架内新生动脉粥样硬化以泡沫巨噬细胞的出现伴或不伴坏死核心形成和(或)新生内膜钙化为特征[33]。Kang等[34]应用OCT对33例发生极晚期ST的患者进行研究，发现70%的患者存在新生动脉粥样硬化。Amabile等[31]在71例ST患者中经OCT证实13%的患者存在支架内粥样斑块破裂。OCT研究同样发现，BMS置入极晚期ST患者也存在支架内新生动脉粥样硬化，其中超过30%的ST患者以支架内脂质斑块及薄纤维帽(平均56.7mm)的粥样斑块为特征。PRESTIGE报告[29]也提示，新生内膜动脉粥样硬化更多见于BMS极晚期ST患者。综合现有结果显示，支架内新生动脉粥样硬化是支架再狭窄和晚期、极晚期ST的主要因素之一。

4 小结

综上所述，利用腔内影像技术指导PCI已日益受到临床重视，从病变性质的判断、支架大小的选择、支架置入即刻效果和局部解剖的细微改变、ST发生时血管腔和血管壁的解剖和病理变化等均可提供较全面的评价，特别是对于ST发生的可能原因可以给出较明确认知，如支架内膜覆盖不全是各期ST形成的解剖因素，而支架扩张不全是亚急性ST的主要原因，晚期和极晚期ST更多见于ISA或支架内新生动脉粥样硬化的患者。这些ST患者的腔内影像学特征有助于指导PCI的实施及精准术后辅助治疗方案的制定，从而有效降低ST的发生率。

利益冲突：无