急性脑梗死再灌注治疗后颅内出血分型的研究进展

喻琬童 吴川杰 吉训明

首都医科大学宣武医院 1)神经内科 2)神经外科，北京 100053

急性缺血性脑卒中早期治疗的关键在于通过静脉溶栓或机械取栓等方法尽早使闭塞的血管恢复再通，挽救缺血半暗带[1]。静脉溶栓后血管再通率可达40%，机械取栓的血管再通率在80%以上，再灌注可使患者预后得到明显改善[2]。颅内出血是再灌注治疗后严重并发症之一，静脉溶栓后其发生率可超过20%，机械取栓后其发生率接近50%[3]。不同类型颅内出血的治疗及预后不尽相同，因此，对再灌注治疗后的颅内出血进行分型尤为重要。

1 再灌注治疗后颅内出血的定义

再灌注治疗后颅内出血最早由FISHER和ADAMS[4]提出，是指在脑梗死后缺血区恢复血流灌注时发生的继发性脑出血，是缺血区由单纯缺血状态向出血转变的病理生理过程。颅内出血通常发生于再灌注治疗后24～36 h，以快速进展的血肿为特征，严重者可使脑损伤加重，增加病死率[5]。LINDLEY等[6]研究显示，不同程度颅内出血的发生率为0～85%，严重者可致病情急性恶化甚至死亡。根据是否伴神经功能恶化，颅内出血分为症状性颅内出血(symptomatic intracerebral hematomas，SICH)和无症状性颅内出血(asymptomatic intracerebral hematomas，aSICH)。aSICH的发生率为9.9%，其对患者的不良预后有一定的影响[7]。但一项评价亭扎肝素应用于急性缺血性卒中的研究(包括1 484名急性缺血性脑卒中患者的随机双盲对照试验)显示，aSICH并不影响患者3个月或6个月时的转归[8]。导致患者预后不良的主要是SICH，缺血性脑卒中发作6 h内静脉溶栓治疗(重组织组性纤溶酶原激活剂)后SICH的发生率为8.8%～15.4%，其致死率为25～53%，缺血性脑卒中发作3 h内静脉溶栓治疗后SICH的发生率为2.4～9.9%，其致死率为9.4～47%[5]，机械取栓后SICH的发生率为8.1%[9]。

2 再灌注治疗后脑出血分型的研究历史

1990年，PESSIN等[10]将脑梗死后出血转化分为梗死后出血和脑实质血肿，前者是指在梗死区内的点状或小片状出血；后者是指在梗死区内具有占位效应，可破坏并取代脑组织的出血。1994年，LEVY等[11]在一项关于静脉溶栓的影像学研究中首次使用了SICH的概念，即影像学显示有颅内出血且伴神经功能恶化。该定义将急性缺血性脑卒中再灌注治疗后的颅内出血与临床症状进行联系，改变了对再灌注治疗后颅内出血的认识。欧洲急性卒中协作研究(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)Ⅰ采用了PESSIN等[10]提出的脑出血分型，将静脉溶栓后的脑出血分为梗死后出血和脑实质血肿，并依据CT的影像学表现，每型又分为2个亚型，以评估缺血性脑卒中后CT检查发现的颅内出血与临床的相关性。梗死后出血-1型定义为梗死区边缘的小出血点，而梗死后出血-2型则代表梗死区内的小片状出血，但无占位效应；脑实质血肿-1型定义为出血不超过梗死面积的30%且具有轻度占位效应，脑实质血肿-2型定义为出血占梗死体积的30%以上且具有显著的占位效应[12]。ECASSⅠ未依据症状对颅内出血进行分型，但有研究表明，颅内出血中的脑实质血肿-2型与3个月病死率(OR=18，95%CI8.05～40.1)及神经功能恶化(OR=32.3；95%CI13.4～77.7)相关[13]。

1995年，美国国立神经病与卒中研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)的研究中，根据是否伴临床可观察到的神经功能恶化，研究者将再通治疗后颅内出血分为SICH和aSICH，并将既往CT扫描未见出血但出现了可疑出血症状或神经功能下降定义为SICH[14]。1998年，ECASSⅡ沿用了ECASSⅠ研究的分型，但将脑实质血肿-2型定义为血肿体积超过梗死区的30%，且伴明显占位效应，或伴任何梗死灶以外的出血病变，包括脑室出血和蛛网膜下腔出血[15]。该研究重新定义了SICH，即CT扫描所见的任何部位脑出血(由CT评估小组进行盲法评估)并伴临床恶化或提示临床恶化的不良事件(如困倦、轻度偏瘫等程度增加)，或美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分增加至少4分。2007年，静脉溶栓治疗的安全性监测研究将SICH定义为静脉溶栓治疗后22～36 h发生脑实质血肿-2型脑出血，且伴NIHSS评分增加4分；或导致死亡的脑出血[16]。2008年，ECASS Ⅲ将SICH定义为任何与临床症状恶化相关的颅内出血，如NIHSS评分增加4分以上，或导致死亡，并提出颅内出血是神经功能恶化的主要原因[17]。2012年，国际卒中试验-3采用的SICH定义为：治疗后7 d内发生了明确的脑实质血肿或明显的出血转化，且症状显著恶化，如颅内出血导致卒中再发等[18]。

以上分类方法均是在各个研究中为了评价血管再通的治疗效果而出现的，因此，不同的研究中分类的方法不同，对于再灌注后颅内出血这一并发症一直以来并没有专门统一的标准。2015年，研究人员在以往的分型基础上，为急性缺血性脑卒中再灌注治疗后颅内出血制定了正式分型标准——海德堡分型(Heidelberg Classification，HBC)。该分型包括单纯依据影像学特征的标准，其中1～3型分别为出血转化、局限于梗死区域的脑实质出血、梗死区域外脑实质出血或颅内-颅外出血。1型又分为3个亚型，其中1a、1b、1c分别对应既往分型的梗死后出血-1、梗死后出血-2、脑实质血肿-1；3型又分为4个亚型，3a定义为远离梗死灶的实质性血肿，3b定义为脑室内出血，3c定义为蛛网膜下腔出血，3d定义为硬膜下出血。HBC提出，NIHSS评分增加≥4分或NIHSS中单项评分增加≥2分表明神经功能状态的变化，可能与长期不良预后有关。因此，建议再灌注治疗后至少5 d内，应每天对患者进行密切的NIHSS评分评估。NIHSS评分每增加≥4分或单项≥2分，则需行头部CT或MRI检查[19]。

3 不同分型的比较

目前，颅内出血尚无统一的分型标准，大多数研究采用NINDS、ECASS Ⅲ和静脉溶栓治疗的安全性监测研究标准。由于各临床试验对SICH的定义不尽相同，所以，研究显示的SICH发生率存在较大差异[5]。一项对985例接受Ⅳ溶栓治疗的缺血性卒中患者的研究显示，以静脉溶栓治疗的安全性监测研究为标准，SICH的发生率为2.1%；以ECASSⅢ为标准，SICH的发生率为7.0%；以NINDS为标准，SICH的发生率为9.4%[20]。国际卒中试验-3中，SICH的绝对风险为6.8%[21]。由此可见，NINDS对SICH的定义过于宽泛，可能将部分并未致神经功能恶化者归为SICH[22-24]，并且NINDS未对静脉溶栓后颅内出血进行详细的影像学分型[14]。采用ECASS Ⅲ和静脉溶栓治疗的安全性监测研究标准对SICH的定义可更好地识别与临床结果改变相关的出血。此外，在针对机械取栓的随机临床试验研究中，对SICH并无统一的定义，而机械取栓的风险之一是导管或导丝损伤血管所致的蛛网膜下腔出血，对该类出血尚无明确归类[25-28]。

一项采用ECASS Ⅲ和HBC对768例患者进行了影像学与预后关系的研究，结果显示，156例存在不同类型的颅内出血，HBC可判读全部颅内出血病例(100%)并进行分类，其中SICH占18.6%(29/156)；ECASS Ⅲ分型仅诊断出颅内出血101例(64.7%)，其中SICH占27.7%(28/101)。在所有治疗后的患者中，采用HBC和ECASS Ⅲ诊断出的SICH分别为3.8%(29/768)和3.7%(28/768)[29]。由此可见，HBC进行颅内出血的判断可减少漏诊，在增加颅内出血诊出率的同时并未增加SICH的诊出率，避免将无临床恶化的病例诊断为SICH。

4 结论

对再灌注治疗后颅内出血进行分型可以及时准确地采取治疗，并有助于研究出血转化的发病机制和危险因素，在早期对急性脑梗死患者进行风险预测。HBC综合了以往的分型标准，较全面考虑了脑出血的诊断要点，在诊断上将症状与影像学紧密结合，其对解剖的描述更加精确，细化了分型。为颅内出血的症状提供了一个正式的分类方法，可在不同的试验和护理环境中应用。

HBC是从一系列颅内出血分型标准中发展而来，结合近年来对急性脑梗死血管再通治疗后脑出血的最新研究，是目前最为规范的分型和报告标准。按照这一统一的分型标准，不仅可以减少脑出血的误诊和漏诊，还能够对不同卒中治疗中心和不同研究进行横向对比和合并分析。但也应认识到，随着对再灌注治疗后脑出血的临床标准和发病机制认识的进一步深入，HBC也会进一步不断发展和完善，从而更好地为临床工作和患者服务。