肠道微生物群与阿尔茨海默病※

2018-01-17刘军莉崔森

中国高原医学与生物学杂志 2018年3期

刘军莉，崔森

(1.青海大学高原医学研究中心；2.青海大学附属医院；青海西宁 810000)

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，临床上以进行性认知障碍为特征。AD典型的病理特征是细胞外β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑及细胞内过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经元纤维缠结[1]。目前，形成这些特征的作用机制尚不清楚。近年来，研究人员提出了病原微生物，包括来自肠道的微生物，在AD病理的发展或恶化中有潜在作用[2-5]。

肠道微生物群能够通过一个叫做脑-肠轴的双向通道影响大脑的功能和认知行为。目前，肠道微生物群与大脑轴的确切机制尚未被完全理解和阐明。本文就近年来肠道微生物群在AD中的作用做一简要综述。

1 肠道微生物群在AD中的变化

肠道微生物包括大约1014个微生物，其重量超过1.5 kg，其包含的基因数目约是人体自身的150倍，主要包括细菌、古生菌和原虫及病毒，厌氧菌占主导地位[6-8]。人体肠道微生物主要由厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroides)组成。有证据表明，当肠道微生物群处于失调状态时，可以影响AD的发生、发展[9]。动物实验研究显示，AD小鼠肠道内双歧杆菌属、乳杆菌属和拟杆菌属细菌数量下降，大肠杆菌数量显著上升[10]。临床研究显示，在AD患者中，促炎性大肠杆菌/志贺菌的丰度增加，相应的抗炎大肠杆菌的数量也在减少，与炎症介质的增加有关[11]。

尽管一些临床和实验证据都提示，肠道菌群在AD的发生及发展中扮演着重要角色，但肠道微生物究竟是如何参与AD的发生发展，迄今为止未能完全阐明。

2 脑-肠轴与AD

脑-肠轴由肠道微生物和中枢神经系统以及相关细胞因子组成[12]。肠道和大脑之间有三种主要的沟通方式，即迷走神经传入的神经信息、肠激素传递的内分泌信息、细胞因子携带的免疫信息。肠道微生物群可释放生物活性信号的分子：短链脂肪酸(SCFAs)、儿茶酚胺(CA)以及神经递质和神经肽，如5-羟色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)[13]。SCFAs是肠道细菌的代谢产物，包括丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐等，可以通过G蛋白偶联受体等对大脑活动起到作用。SCFAs还兼顾能量平衡和代谢功能，调节脂肪、肝脏和骨骼肌组织及其功能[14]。GABA由乳酸菌和双歧杆菌产生；Ach(乙酰胆碱)由乳酸菌产生；5-HT由大肠杆菌、链球菌、肠球菌和念珠菌合成；DA(多巴胺)由大肠杆菌、芽孢杆菌产生；NE(去甲肾上腺素)由芽孢杆菌、大肠杆菌和酵母菌释放[15-16]。

临床试验证明，迷走神经是肠道细菌与大脑间交流的重要途径。比如迷走神经切除术后，鼠李糖乳杆菌就会大量减少[17]。肠道微生物通过激活免疫系统及释放促炎因子在肠道和大脑间的双向交流信息网络中发挥重要的作用。例如，正常情况下细胞因子不能通过血脑屏障(BBB)，但通过促炎性细胞因子、白细胞介素6(IL-6)和趋化因子配体2(CCL2)的合成和释放，影响大脑激活下丘脑-垂体轴(HPA)，从而对机体的神经系统(CNS)产生影响[18]。

肠道微生物代谢产物通过肠道脑轴的调节产生局部或全身免疫导致大脑功能的改变。

肠道微生物组成的改变，可能导致大肠杆菌内毒素脂多糖(LPS)发生变化，从而诱发全身和中枢神经系统炎症[19]。体外和体内研究已经证明LPS与AD病理之间可能存在联系。在野生型和转基因AD小鼠中系统应用LPS可诱发神经炎症、淀粉样沉积及Tau蛋白的过度磷酸化[20-21]。此外，在AD患者死后的脑实质和血管中观察到LPS和革兰氏阴性大肠杆菌水平高于对照组，且淀粉样斑块的沉积情况加剧[22]。

由此可见，肠道微生物的代谢产物可通过脑-肠轴对大脑产生影响。保持健康的肠道菌群，对降低AD患病风险可发挥至关重要的作用。

3 肠道微生物与AD

肠道微生物群通过各种途径参与了AD的发生和发展。近期转基因小鼠AD模型的研究表明，调控肠道微生物群可以影响脑淀粉样蛋白沉积[23]。此外，研究者在动物实验中通过测序细菌16S rRNA发现，淀粉样前体蛋白APP转基因模型小鼠与对照小鼠相比，具有由不同的肠道细菌组成的特点。因此，研究者构建了无菌的APP转基因小鼠，以进一步探索肠道细菌与AD之间的关系。结果显示，无菌小鼠脑内β-淀粉样蛋白斑块数量较对照组明显减少。研究人员又分别将健康小鼠和AD模型小鼠的肠道细菌种植到无菌小鼠体内，发现被种植患病小鼠来源的肠道细菌的小鼠大脑中出现更多数量的斑块沉积[24]。这一结果表明，与健康小鼠相比，模型鼠的血脑屏障和肠道通透性更高，从而导致了AD的发生。

GABA是CNS的主要抑制性神经递质[12]，且CNS中GABA的浓度与肠道中的GABA水平密切相关。肠内乳酸杆菌和双歧杆菌数量的减少降低了肠内GABA的水平，然后降低了CNS中GABA的水平。AD患者的尸检结果显示，AD额叶、颞叶和顶叶皮质GABA水平较对照组降低[25-26]。

5-HT在认知功能的调节中起着重要的作用，肠道微生物在5-HT的合成中扮演重要的角色。无菌(GF)动物研究实验表明，在GF小鼠的血液中，5-HT的含量比正常小鼠低约60%，而GF小鼠经肠道微生物重建后，5-HT浓度升高[27]。此外，选择性5-HT再摄取抑制剂可降低大脑中Aβ蛋白的合成。因此，胞外5-HT水平的增加可以减少斑块的形成，从而降低AD患病风险[28]。由于肠道微生物的干预，5-HT的生物合成变化影响了AD的发生发展。这些结果是在动物的研究中得到的。

谷氨酸是CNS中的兴奋性神经递质，N-甲基-D-天门冬氨酸谷氨酸受体(NMDA)在人脑生理活动中起着重要作用，尤其是在学习记忆中。其表达与肠道微生物群密切相关[29]。

在AD患者的大脑中，发现神经毒性的β-N-甲氨基-L-丙氨酸(BMAA)氨基酸水平升高。这种神经毒素受NMDA的影响，是由人类肠道蓝藻产生的。BMAA可能与神经功能障碍有关[30]。BMAA并不将蛋白质整合到脑蛋白中，但它可能被错误地结合到大脑的多肽链中，这可能导致蛋白质错误折叠引起AD[30-31]。长期接触BMAA会引发细胞内神经原纤维缠结、β-淀粉样蛋白沉积增加[32]。

一种叫做脑源性神经营养因子(BDNF)的蛋白质广泛分布在CNS中。这种蛋白参与神经元的存活、分化及防止神经元损伤和死亡等过程。在GF小鼠中，BDNF蛋白的表达降低[33]，这些小鼠海马中BDNF mRNA的表达也被下调[34-35]。研究发现，AD患者中脑和血清中BDNF的水平降低[36]。

细菌和真菌是人体肠道微生物区系的组成部分，它们在中枢神经系统中分泌淀粉样蛋白，导致AD的积累和患病风险增加[37]。肺炎衣原体是一种革兰氏阴性菌，可引起肺炎。AD患者的尸检结果显示，在星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元以及靠近老年斑和细胞内神经原纤维缠结的受感染细胞中均存在肺炎克雷伯菌[38]。幽门螺杆菌(HP)是一种革兰氏阴性细菌，定植于胃上皮细胞中，可引起慢性胃炎、胃溃疡和胃癌。HP感染与AD的关系已有报道，其病理生理机制可能与促炎症细胞因子的释放和氧化应激的诱导有关[39-40]。弓形虫是一种原生动物细胞内寄生虫，可引起脑炎和神经系统功能障碍。这种寄生虫刺激大脑和中枢神经系统的慢性炎症。AD患者血清抗弓形虫抗体水平升高。这一研究结果显示AD与弓形虫感染之间存在联系[41]。

病毒也存在于肠道微生物学中，其与AD之间也存在一定的联系。例如，单纯疱疹病毒1(HSV-1)是一种较常见的病原体，可进入CNS，引起单纯疱疹脑炎；HSV-1引起的脑部病变类似于AD患者的大脑病变[42]。有研究显示，在90%的AD患者淀粉样斑块中存在HSV-1 DAN[43]。在大脑中观察到的由HIV引起的病理变化与在AD患者的大脑中观察到的病理变化相似[44]。除此之外，人类巨细胞病毒和丙型肝炎病毒的感染也增加了AD的患病风险[45-46]。

综上所述，肠道微生物群的组成及其分泌物可能通过调节免疫系统活性进而影响了AD的发生及发展。因此，更深入地了解肠道微生物群在AD发生、发展中的机制，有助于AD新的治疗靶点或新药的研究和开发。