1例伊立替康所致严重腹泻伴粒细胞缺乏患者的治疗分析与药学监护

蒋 婷，袁明勇，郑玲利（成都医学院第一附属医院药学部，四川 成都 610500）

结直肠癌是威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，至2010年我国结直肠癌的死亡率就已排名第5位[1]。伊立替康是一种喜树碱的半合成衍生物，通过作用于拓扑异构酶Ⅰ发挥抗肿瘤活性。当前对晚期或转移性结直肠癌的治疗，伊立替康所组成的FOLFIRI、FOLFOXIRI、IROX方案已显示出较好的疗效[2-4]。但伊立替康也显示出一定的毒副作用，如迟发性腹泻是其主要的临床不良反应且与剂量相关[5]，它不仅影响患者治疗的依从性，更是患者治疗剂量调整的重要参考依据之一。因此，在伊立替康应用过程中，临床药师不仅需关注其治疗疗效，还应关注其可能导致的不良反应，特别是在化疗前对可能导致腹泻加重的危险因素进行充分评估及仔细监测，以保证化疗的顺利进行。

1 病例概况

患者，男性，59岁，体表面积1.66 m2，3年前无明显诱因出现左上腹疼痛伴大便习惯改变，于当地医院行肠镜示升结肠新生物，病理示腺癌。2013年8月13日患者行升结肠癌根治术，术后病理示：（升结肠）溃疡性腺癌（高-中分化），浸润肌层至浆膜，上下切端未见浸润，肿块旁淋巴结0/7枚未见癌转移；阑尾呈慢性炎症改变，未见肿瘤转移。术后患者行2周期5-FU/LV方案（氟尿嘧啶0.75 g，d1-5+亚叶酸钙0.3 g，d1-5）化疗。后未定期复查。3个月前患者出现左侧髂部疼痛，无活动受限，疼痛逐渐加重。10 d前患者于当地医院行中医止痛治疗（具体不详），症状未见缓解。3 d前患者出现咳嗽、咳痰，行抗感染治疗（头孢噻肟2 g，q 8 h），效果不佳。为求进一步治疗患者于2016年11月7日入我院。自发病以来，患者精神、食欲可，二便正常，体质量减轻约3 kg。患者既往史无特殊，否认食物、药物过敏史。入院查体：T 36.5℃，P 79次·min-1，R 20次·min-1，BP 122/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），PS评分1分，疼痛评分6分，营养评分1分。全身浅表淋巴结未扪及肿大，下腹部见一长约8 cm的纵形手术瘢痕。全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张。左侧髂骨翼、骶髂关节处压痛、叩痛。双肺呼吸音粗，可闻及细湿啰音。入院诊断：1）升结肠腺癌术后化疗后（pT3N0M0 ⅡA期）；2）骨继发恶性肿瘤？3）肺部感染。

2 主要治疗经过

入院完善相关检查，患者临床诊断明确：1）升结肠腺癌术后化疗后（pT3N0M0 ⅡA期）；2）右肺转移癌；3）骨继发恶性肿瘤；4.肺部感染。于2016年11月8日开始行哌拉西林钠/舒巴坦钠抗感染治疗，同时给予唑来膦酸抗骨转移，羟考酮缓释片止痛。期间患者诉左髂部疼痛无明显缓解，排除放疗禁忌，于2016年11月14日开始行左髂骨放疗（50Gy/25f/25d）。2016年11月22日复查血常规、PCT、血沉等指标正常，患者无咳嗽、咳痰症状，停用抗感染治疗。后患者诉左髂部疼痛明显好转，排除化疗禁忌，于2016年11月25日开始行同步化疗，方案为IROX（奥沙利铂120 mg，d1+伊立替康160 mg，d2，d9），化疗前给予复方谷氨酰胺肠溶胶囊行肠道黏膜保护预处理，同时辅以止吐、抑酸、增强免疫等支持治疗。2016年12月5日患者出现腹泻，每日5次，稀便，黄色，血常规：WBC 3.17×109·L-1，NEUT 2.48×109·L-1。停止放疗，并给予洛哌丁胺（首次4 mg，然后每2小时2 mg）、蒙脱石散止泻，双歧杆菌三联活菌调节肠道菌群，重组人粒细胞刺激因子升白细胞，及补液等治疗。2016年12月6日患者腹泻加重，每日8次，稀便，黄色，血常规：WBC 0.60×109·L-1，NEUT 0.21×109·L-1，电解质：钠、氯、钙、磷值均低，加强补液、补电解质治疗，并加入醋酸奥曲肽（100 μg，tid，ih）加强止泻、左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）预防感染。2016年12月7日患者腹泻加重，每日11次，稀便，黄色，血常规：WBC 0.21×109·L-1，NEUT 0.07×109·L-1，电解质：较前未见明显变化。继续加强补液、补电解质治疗，停用洛哌丁胺，并调整奥曲肽剂量：改为150 μg，tid，ih，调整抗菌药物：加入甲硝唑（0.5 g，tid，ivgtt）。2016年12月8日患者腹泻减轻，每日6次，稀便，黄色，诉昨晚出现发热，体温最高38.9 ℃，血常规：WBC 1.27×109·L-1，NEUT 0.34×109·L-1，电解质：较前恢复。送检血培养，调整抗菌药物：停用左氧氟沙星，加入哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）。2016年12月9日患者腹泻减轻，每日3次，稀便，黄色，仍发热，体温最高38.2 ℃。血培养回示：肺炎克雷伯菌，药敏：对哌拉西林钠/他唑巴坦钠敏感，血常规：WBC 2.36×109·L-1，NEUT 0.90×109·L-1，电解质：恢复。继续当前治疗。2016年12月10日患者未再腹泻，大便次数1次，软便，黄色，诉发热1次，体温37.9 ℃，血常规：WBC 3.05×109·L-1，NEUT 1.55×109·L-1。治疗同前。2016年12月11日患者未再腹泻，发热，血常规：WBC 3.67×109·L-1，NEUT 1.96×109·L-1。2016年12月15日复查实验室指标未见明显异常，患者无特殊不适，停用相关治疗。2016年12月16日患者出院。

3 治疗分析及药学监护

3.1 腹泻的原因

迟发性腹泻是伊立替康的剂量限制性毒性，研究显示肠道内排泄的活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）是伊立替康致迟发性腹泻的关键[6]。伊立替康作为一种前药，主要在肝内由羧酸酯酶转化为毒性更强的活性代谢产物SN-38发挥抗肿瘤作用。而后SN-38在肝内由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）转化成无活性的SN-38葡萄糖甘酸（SN-38G）通过胆汁排泄进入肠道[7-8]。但排泄进入肠道的SN-38G又可被肠道细菌通过β-葡萄糖醛酸酶水解成SN-38，进而造成肠道黏膜损伤发生腹泻[9]。由于UGT1A1基因具有多态性，因而伊立替康致迟发性腹泻的发生率和严重程度在不同个体间差异较大，研究发现白种人中UGT1A1*28致使伊立替康发生腹泻，特别是中性粒细胞减少的风险增加[10]，而在亚洲人中UGT1A1*6致使伊立替康发生腹泻和中性粒细胞减少的风险比UGT1A1*28更高[11]。患者首次（d2）行伊立替康化疗后未出现腹泻，于再次（d9）行伊立替康化疗后出现腹泻，因此UGT1A1基因多态性可能不是此次致使伊立替康发生严重腹泻的主要原因，原因可能为伊立替康的剂量累积。

3.2 加重腹泻的危险因素

3.2.1 化疗前广谱抗生素的使用 正常情况下人体内的各种肠道菌群保持着合理的比例并维持着动态平衡，当长期使用抗生素后，肠道正常菌群就可被抑制，肠道菌群比平衡就会被破坏，进而导致致病菌大量繁殖。艰难梭菌是肠道菌群中的一种条件致病菌，研究[12]显示抗生素暴露是医院获得性艰难梭菌感染（clostridium dif fi cile infection，CDI）的主要风险因素，且所有的抗生素类均有此潜在风险。CDI常表现为腹泻，但临床上对于CDI引起的腹泻难于区分，以致部分患者因错过最佳治疗而出现严重腹泻甚至便血[13]。临床药师分析：患者化疗前行头孢噻肟钠、哌拉西林钠/舒巴坦钠抗感染治疗17 d，这可能致使肠道菌群失衡而引发CDI，而CDI之前未表现出临床症状可能是由于肠道屏障功能的保护作用。当行化疗后，伊立替康的毒性代谢产物SN-38导致肠道屏障功能被破坏，进而致使肠道内的艰难梭菌及其毒素发生移位而加重腹泻。因此，推断化疗前广谱抗生素的使用可能为伊立替康所致腹泻加重的一个危险因素。

3.2.2 化疗时同步所行的放疗 放射治疗是骨转移疼痛最有效的治疗方法[14]，可减轻或消除患者症状、改善患者生活质量、延长患者生存，但放射治疗也可对正常组织产生毒性作用。肠道正常组织对放射线的耐受性较差，其中以小肠对放射线的治疗最为敏感[15]。患者化疗期间行左髂骨放疗，放射线可对肠道正常组织产生不利影响，如引起肠道黏膜损伤、肠道生物屏障破坏，肠道通透性增加、肠道菌群失衡、肠源性感染等[16]，最终表现为腹泻、大便次数增多等症状。临床药师分析：放疗导致的肠道毒性反应加上伊立替康毒性代谢产物SN-38导致的肠道屏障功能破坏可加重腹泻。因此，认为化疗时同步所行的放疗可能为伊立替康所致腹泻加重的另一个危险因素。

3.3 腹泻的防治

临床应用中，伊立替康致严重腹泻已见多篇个案报道[17-19]。对于伊立替康所致腹泻的预防，目前虽有多种药物被报道，如谷氨酰胺、碳酸氢钠、塞来昔布、益生菌、活性碳等[20]，但遗憾的是这些药物均缺乏有效的证据。为预防可能出现的腹泻，化疗前临床药师通过仔细询问患者病史，对患者存在的可能导致腹泻加重的危险因素进行评估，认为患者存在高危因素。加之患者拒行相关基因检测，不能排除基因多态性致腹泻发生的风险，对此临床药师特向主管医师强调了伊立替康使用前预处理的重要性，并建议给予肠道黏膜保护剂，医师采纳，根据我院药品目录予以患者复方谷氨酰胺肠溶胶囊（2粒，tid）行肠道黏膜保护。后患者首次（d2）化疗后未出现腹泻，于再次（d9）化疗后出现腹泻。对于伊立替康所致迟发性腹泻的治疗，根据《癌症化疗期间腹泻的管理指南》（2014）（以下简称指南）[21]，洛哌丁胺作为一线用药，对此主管医生及时给予患者洛哌丁胺首剂4 mg，以后每2小时2 mg止泻治疗符合指南推荐。因洛哌丁胺的有效性受食物影响，研究显示于饭前30分钟服用其可能具更好的有效性[22]，对此为减少洛哌丁胺的胃肠道反应及提高洛哌丁胺的生物利用度，临床药师建议于饭前30分钟服用。同时，因患者日服洛哌丁胺剂量较大，临床药师并告知患者此药的最大日剂量为16 mg，增加剂量并不能增加疗效，患者采纳，服药依从性佳。止泻治疗第2天，使用洛哌丁胺12 h后评估疗效，患者腹泻加重。对此类腹泻状况无好转且伴有中性粒细胞减少的患者，指南指出应及时在洛哌丁胺的基础上使用奥曲肽并给予喹诺酮类预防感染。患者伴严重中性粒细胞缺乏，具预后不良的风险因素，遂在洛哌丁胺的基础上加用奥曲肽加强止泻并给予左氧氟沙星预防感染，这与指南推荐相符。奥曲肽为化疗相关腹泻的第二主要治疗药物，指南推荐其作为3 ～ 4级腹泻患者的一线用药及1 ～ 2级高风险或尽管使用洛哌丁胺但仍持续腹泻患者的二线用药。研究显示[23]对洛哌丁胺抵抗的患者给予奥曲肽显著改善了腹泻症状，并避免了住院治疗及治疗延迟。因此，患者在使用洛哌丁胺止泻效果不佳的情况下加用奥曲肽符合指南推荐。止泻治疗第3天，患者腹泻继续加重，因洛哌丁胺为μ2阿片受体激动剂，作用机制为通过使肠的蠕动和分泌减少、肠的内容物滞留时间延长及肛门括约肌张力增加而止泻，其长时间使用有致麻痹性肠梗阻的风险，对此临床药师即建议停用洛哌丁胺，调整为增加奥曲肽用药剂量加强止泻，医师采纳，遂停用洛哌丁胺，调整奥曲肽剂量，改为150 μg，皮下注射，tid。指南指出对于使用奥曲肽100 μg，tid的患者，若治疗24 h后腹泻状况仍无改善，可将奥曲肽的剂量用至每天500 μg，因此奥曲肽的剂量调整符合指南推荐。在加大奥曲肽用药剂量后，因考虑到患者腹泻严重可能出现心律失常，而奥曲肽致心律失常的发生率也较高[24]，对此临床药师建议在用药过程中对患者进行心电监护，密切关注心率变化，一旦发生严重心律失常应及时给予对症处理或必要时予以停药，医师采纳，治疗期间患者心电监护未见异常。同时，当患者加强止泻治疗效果不佳时，临床药师结合患者化疗前曾长时间使用广谱抗生素，排除其他原因，怀疑可能合并CDI，在无法获得艰难梭菌毒素A&B检测结果情况下，即建议在止泻治疗基础上经验性加用甲硝唑[25]，医师采纳，在抗感染治疗过程中抗腹泻治疗同时继续。止泻治疗第4天，患者腹泻缓解，出现发热，听诊双肺呼吸音清。因患者为粒细胞缺乏且伴有腹泻，属细菌感染高危人群，因此考虑此次血培养所见细菌为致病菌，根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》（2016年版）及患者危险度分层，停用左氧氟沙星，调整抗菌药物为哌拉西林钠/他唑巴坦钠。止泻治疗第5天，患者腹泻进一步缓解，粒细胞进一步恢复，体温最高峰下降，继续当前治疗。此后患者各项指标逐渐恢复，好转出院。

4 小结

伊立替康所致迟发性腹泻是临床常见的不良反应，但对伊立替康所致严重腹泻伴粒细胞缺乏患者的治疗在临床上是令人担忧的，这类患者大多治疗较为复杂，且治疗周期长。因此，对使用伊立替康化疗的患者，特别是给药剂量较大的患者，临床药师应协助临床医师对其进行全程管理，以减少迟发性腹泻特别是严重迟发性腹泻的发生。通过全程管理，可在一定程度保证化疗的顺利进行及减少不良事件的发生。