BNP/NT-proBNP在重症手足口病中的应用价值
2018-01-17魏雪梅邓继岿雷旻
魏雪梅 邓继岿 雷旻
(深圳市儿童医院感染科 广东 深圳 518038)
BNP及NT-proBNP是近年来心功能评估方面的研究热点之一,其在小儿心内科中的应用日益普遍,但是在重症手足口病中的应用价值尚未被完全认识。本文旨在通过介绍BNP及NT-proBNP,分析重症手足口病中BNP/NT-proBNP的变化,总结其在该病中的应用价值,加深广大临床医师对该项检查的认识。
1.BNP/NT-proBNP概述
1.1 BNP/NT-proBNP的生理
BNP即脑钠肽,又名B型利钠肽,最早是在1988年从猪脑中分离得到,由日本学者Sudoh 等完成。BNP前体的裂解产物即是BNP。这种前体是一种多肽类神经激素,主要由心室肌细胞合成与分泌,其组成为108个氨基酸分子,通过不断循环,其裂解成分包含活性BNP(含32个氨基酸分子),以及无活性NT-proBNP(含76个氨基酸分子)。同时,BNP也存在神经源性分泌,在正常情况下,神经源性BNP由于受到由于血-脑屏障的限制而不能分泌进入血液,但当存在脑缺血状态或发生脑炎时,由于血-脑屏障的通透性增加,血中BNP可以包含有神经源性BNP,后者即是脑组织释放的多种成分之一,由于血-脑屏障状态异常,因此这些多种成分可以入血[1,2]。
BNP发挥作用主要是通过相关受体NPR-A,B,C实现的[3],包括心脏、肾脏、肾上腺、小脑、脂肪组织等,均为其靶器官。BNP的作用包括利钠利尿、提高肾小球滤过率、扩张血管,同时还能调节人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统,即抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统[4]。
BNP和NT-proBNP的临床应用价值相近[5]。但是,BNP易受多种因素影响,这是因为其半衰期较短,只有20分钟,而体外稳定时间也仅仅为1小时。但是相比之下,无生物活性的NT-proBNP,半衰期远远长于前者,达60~120分钟,体外稳定时间为前者的24倍多,可长达24小时[6],还具有较高的灵敏度。不仅如此,重组人脑BNP不会干扰对NT-proBNP的检测[7],如此便更有利于早期诊断或排除心衰,同时可以有效判断心衰的疗效,以及对其预后进行评估,从而能够有效提升预测能力。
1.2 心功能不全时BNP的变化
当发生心脏功能不全时,心脏负荷会因此增加,人体较为重要的调节系统肾素—血管紧张素系统被激活,BNP分泌量随之上升,而当心功能好转时BNP将随之下降[8]。研究表明BNP水平的高低是反映心脏血流动力学障碍的重要指标[9]。相关研究已证实,心力衰竭患者的血浆BNP水平的变化和心力衰竭的发生和进展存在着一定的关系,其具体表现为血浆BNP水平与左心室舒张及收缩末期内径呈正相关关系,而与左心室射血分数呈负相关关系[10]。国内外已有的多项针对儿童心衰的研究一致表明,随着心功能分级增加,BNP水平将会明显升高,而与EF呈负相关关系,这些均是是反映患儿心功能损害严重程度的敏感且特异性指标,也是是评价疗效的可靠指标[11]。
1.3 BNP在评估心功能中的优越性
学者Sayar等的研究证实,对于心力衰竭患者而言,除了超声可用来测定心功能之外,血清BNP水平也同样可以作为评价心室收缩功能的有效标记物[12]。BNP/NT-proBNP在成人心衰中因其优秀的阴性预测值[13]已能够用于筛查无症状性左室功能不全,因此可以优化诊断策略,并能提高诊断效率,这是因为当低于诊断阈值时,可不必对患者再行心脏彩超等检查。目前,将BNP及NT-proBNP作为成人心血管疾病患者,尤其是急慢性心衰诊断、预后及疗效监测的辅助指标,已经得到国内外相关指南的认可[14]。徐美玉等研究发现,进行儿童心衰诊断时,BNP的ROC曲线下面积显著大于LVEF的曲线下面积,这充分说明针对儿童心衰患者,采用超声进行检测的指标,其诊断价值远低于血清BNP水平对心衰的诊断价值[15]。有文献报道传统的心肌标志物只有在中重度心衰时才出现明显升高,这类标志物包括CKMB 与hs-CTnI,但与CK-MB、hs-CTnI及其他心衰临床指标不同的是,血浆BNP在上述指标出现变化前就已经出现升高,从此方面而言,采用血浆BNP作为早期筛查儿童心衰的血清学指标,是十分客观的。同时,BNP也代表了心脏标志物检测的另一个完全崭新的方向,即BNP是心室功能受损的预报因子,是因为其能够反映功能代偿,而肌钙蛋白、CK-MB和肌红蛋白这类标志物只说明损伤。此外,相比病史、症状、体征及其他实验室检查等手段,BNP在鉴别由心衰或原发性肺部疾病引起的呼吸困难时,表现得更为灵敏[16]。
2.手足口病中BNP的变化
手足口病是肠道病毒引起的以手、足、口、臀等部位出疹为临床特征的传染性疾病,重症病例可因心、肺、脑功能衰竭死亡。近年来随着对手足口病神经源性肺水肿认识的提高及机械通气的积极应用,大部分危重症病例呼吸衰竭得以纠正,但其后出现的循环衰竭往往成为致死原因。陆国平等[17]提出手足口病机械通气者“心肺功能衰竭”时首先出现心率和血压的反复下降,并不是低氧血症,其致死的直接原因为循环衰竭,而非呼吸衰竭。可见,预防及纠正循环紊乱、避免循环衰竭已经成为提高抢救成功率的关键。
手足口病循环紊乱分为循环障碍和循环衰竭2个阶段。循环障碍为儿茶酚胺风暴期,表现为交感神经兴奋,心率增快,血压增高,末梢循环不良;循环衰竭为儿茶酚胺耗竭期,表现为低血压、休克。在循环障碍早期,交感神经兴奋,心率在一定范围内增加可增加心排量,但是当心率过快时,由于心舒张期明显缩短,心舒张期充盈量明显减少,因此心排量下降[18],也就是说在循环障碍期,心功能就已经出现了下降,如何捕捉到这个时间点,及时给予药物干预,极大地影响着患儿的结局。
传统的心功能评估方法在重症手足口病中都难以实施,究其原因考虑有以下几点:①重症手足口病时“交感瀑布”,儿茶酚胺大量释放,心率增快、呼吸增快、四肢循环差,干扰了心功能的评估。②难以以“肺部湿性啰音”来判断左心功能。③由于患儿的年龄小,同时容易哭闹,外加烦躁不安等,均影响到心率、呼吸、口唇颜色、肝脏触诊,增加了临床评判心功能的难度。在判断心脏功能时,仅采取床边彩超即可相对准确实现。但由于患儿的不配合,心脏彩超的使用将同样会受到极大的限制,此外还有超声科医生的主观因素也将影响判断的正确性。不仅如此,在心衰早期,对心功能进行测定时可能不敏感[19]。
相对而言,BNP/NT-proBNP检查快速、实时、便捷、客观,可以弥补以上因素的干扰,对于手足口病患儿心功能的评估具有明显的优势。重症手足口病患儿往往会出现“儿茶酚胺风暴”:即交感神经过度兴奋,并释放大量儿茶酚胺。导致全身血管收缩,增加血管阻力,而在阻力更低的肺循环内,会因此出现较多的体循环血液,引起左心负荷过大,随之心室容量负荷增加,这些变化刺激BNP基因高表达,BNP得以大量合成并随之分泌入血[20]。同时,重症、危重症出现中枢神经系统受累时,血-脑屏障通透性增加,脑组织释放的BNP亦通过异常状态的血-脑屏障入血[21]。因此,重症手足口病时BNP出现升高,且随心功能的下降而呈上升趋势。
3.BNP在重症手足口病中的临床研究
有研究对重症手足口患儿的NT-proBNP进行了检测,结论为重症手足口病患儿入院时的血清NT-proBNP水平能够较好地预测是否会发生严重并发症和不良预后,若血清NT-proBNP水平越高,则预示病情越重[22]。张玉凤等[21]对普通型手足口病、重症手足口病、危重症手足口病、死亡手足口病患儿的BNP进行回顾性分析,同时以健康体检患儿的血BNP作为对照,结果显示,较健康儿童而言,重症或危重症患儿血清BNP水平在急性期明显升高,当病情呈现进行性加重时,患儿血清BNP 水平升高的将会更明显。通过监测死亡病例,结果表明,这些患儿的血清BNP水平表现为持续增高,并因此最终出现死亡,BNP水平越高脑功能受损越严重,死亡率亦高,BNP对重症手足口病危重程度能起到预警作用。多篇文献报道也表明,随着病情进展,重症及危重症手足口病患儿的血浆NT-proBNP水平呈现不断上升趋势。在进行心衰疗效监测,同时对患者预后和死亡风险进行评估时,动态监测NT-proBNP水平准确性较高,因此在评估临床早期手足口病严重程度时,建议将血清NT-proBNP 浓度作为其指标之一[5,23-24]。另有研究指出[23,25]手足口病心肺衰竭前期患者血清中BNP超过了心力衰竭检测水平,提示该期患者心脏泵功能已处于失代偿状态,为防止病情进一步进展,因此临床上应积极给予血管活性药物;心肺衰竭期患儿血清BNP大大超过了心力衰竭检测水平,提示该期患者心脏泵功能已近衰竭,充血性心衰明显。此外,有文献研究报道对重症手足口病予以米力农静脉维持,监测患儿BNP水平有显著下降,患儿心功能改善,建议将BNP作为心功能不全治疗疗效的评估指标[26]。
总结以上临床研究成果,可将BNP在手足口病中的应用价值归纳如下:①用于病情的评估。BNP越高,提示心功能越差,病情越重。②用于病情预测,BNP持续性上升,提示病情进展,死亡风险增高。③用于判断是否需要强心扩管药物的干预。④用于药物疗效的监测。给予抗心衰治疗后,动态监测BNP判断治疗效果,调整治疗方案。
综上所述,BNP/NT-proBNP在重症手足口病中有极为重要的应用价值。但是,目前在临床应用中尚存在一些不足。首先,国内尚无统一的BNP/NT-proBNP的正常值范围;此外,对于重症手足口病予以药物干预的BNP/NT-proBNP界值尚无多中心大样本的研究报道,目前的研究多集中在BNP/NT-proBNP的动态监测上。相信随着对BNP/NT-proBNP的深入研究,以上问题会逐渐解决,其在重症手足口病中的应用价值将会被更多的临床医师所认识。
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