儿童糖原累积症XIV型1例

朱紫瑶 陈阳 徐志伟

作者单位：325027 温州医科大学附属第二医院儿童感染科

患儿男，3岁。因“发现肝功能异常1周余”于2016年12月26日收住入院。1周余前患儿体检时发现转氨酶升高，无皮肤、巩膜黄染，无皮肤出血点、瘙痒，无陶土样大便，无呕吐、腹泻。本院门诊考虑“肝功能损害”予肝泰乐片等口服药物治疗，复查转氨酶仍高于正常、铜蓝蛋白降低，拟“肝豆状核变性”收住本科。患儿曾有“腭裂、小下颌畸形”病史，2014—2015年期间曾2次行软腭裂手术，现腭裂已治愈。否认既往惊厥病史，否认两系三代内有遗传性疾病及遗传倾向性疾病史。入院时查体：神志清，精神可，身材矮小，圆脸，四肢瘦弱，面色尚红润，皮肤、巩膜无黄染，全身未见皮疹及出血点，咽无充血，上腭可见手术瘢痕；两肺呼吸音清、对称，未闻及干湿性啰音，心音中，律齐，未闻及病理性杂音；腹稍膨隆，无压痛、反跳痛，肝肋下4.0cm，质软边锐，无压痛，脾肋下未及，未及包块；肌张力正常，四肢肌力Ⅴ级，病理征（-），四肢活动可。辅助检查：ALT 123U/L，AST 388U/L，空腹血糖 2.04mmol/L，甲胎蛋白 57.89ng/ml，铜蓝蛋白0.108g/L，血氨、血常规、抗核抗体系列、抗双链DNA、血气分析、微量元素、EB病毒抗体、肝炎病毒系列、TORCH系列均未提示异常。腹部超声检查示：肝脏偏大伴回声改变；胸部X线摄片提示：两肺、心、膈未见明显异常；颅脑MRI：右侧颞部蛛网膜囊肿。基因检测：c.217delC（p.F39Lfs*29），该样本分析到PGM1基因有1个纯合突变：c.217delC（缺失胞嘧啶），导致氨基酸改变p.F39Lfs*29（移码突变）。该变异不属于多态性位点，在人群中发生率极低。经家系验证分析，受检人之父该位点杂合变异，受检人之母该位点无变异；该位点为疑似致病性变异。因此该患儿诊断为糖原累积症（glycogen storage disease,GSD）XIV型，并予“玉米淀粉”饮食，复方甘草酸苷针、葡醛内酯片保肝降酶，葡萄糖酸锌颗粒减少铜吸收等治疗，复查转氨酶较前降低出院。后门诊定期随访，复查转氨酶正常范围，铜蓝蛋白升至正常。

讨论 GSD是一类由于在糖原合成或水解过程中先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病，依据所缺陷酶的不同分为多种亚型，各亚型临床表现不同，预后也相差甚远。而GSD XIV型又是其中一种罕见而特殊的类型。GSD XIV型属于PGM1缺陷性疾病中的一种[1-2]，是由于PGM1基因位点突变所导致的常染色体隐性遗传疾病，是一种先天性蛋白质N-糖基化障碍所致疾病[3]。由于PGM1基因位点的突变，导致患儿表达的PGM1缺失[2]，使6-磷酸葡萄糖和1-磷酸葡萄糖之间的可逆转化不能有效进行[3-5]，从而致病。该病的临床表现繁多，包括悬雍垂裂、腭裂、Pierre-Robin综合征、肌肉无力、扩张型心肌病、生长迟缓、肝病、低血糖发作[4]、恶性高热、低促性腺素、性功能减退[3]等。Tegtmeyer等[6]研究表明生后即发现有悬雍垂裂很可能是该病的一个早期线索，因此发现以上特征的新生儿需警惕该病。此外，该类型GSD可以有精神运动发育迟缓的临床表现，但该病不累及中枢神经系统[5]，这可能是因为该病患者在大脑中存在可代替PGM1功能的同工酶[6]，目前尚未被证实。该病的严重程度及预后主要取决于心脏及肌肉的受累程度[4]。

本例患儿为3岁男童，以发现肝功能异常为主诉就诊，既往曾有“小下颌畸形、腭裂”病史，血生化提示转氨酶升高、低血糖，腹部超声提示肝脏偏大伴回声改变，基因检测提示PGM1基因突变，因此诊断GSD XIV型明确。此外，在确诊后，该患儿改“玉米淀粉”饮食后门诊复查转氨酶降至正常，也验证了该诊断。

目前对于GSD XIV型尚无特效治疗药物，但Morava等[7]发现给予该类患者口服D-半乳糖0.51g/（kg·d），可改善肝功能和内分泌功能，降低心率和低血糖发作频率，提高活动耐量等，并且目前尚未发现不良反应。也有研究发现，口服生“玉米淀粉”后，因其在肠道停留时间长，消化吸收较慢，缓慢释放葡萄糖，可在6h内维持血糖在正常范围[8]。但也有学者认为口服半乳糖治疗本病是否有效，仍需进一步验证[6]。

另患儿门诊辅助检查提示转氨酶升高、铜蓝蛋白降低，拟“肝豆状核变性”收住入院。但患儿家长否认两系三代内有遗传性疾病及遗传倾向性疾病史，否认类似肝功能异常病史，查体无KF环、神经系统及其他系统受累表现，入院后血清铜水平未提示异常，颅脑MRI未提示肝豆状核变性相关性改变，基因检测未发现相关致病基因，因此肝豆状核变性诊断依据不足。至于该患儿铜蓝蛋白降低原因考虑如下：血浆铜蓝蛋白是一种含有铜原子的血清糖蛋白，主要由肝细胞合成[9]。有研究表明在肝功能受损，尤其是在肝功能衰竭时铜蓝蛋白水平可发生不同程度地下降[10]，肝细胞数目的减少也可使血清中铜蓝蛋白降低[11]。该患儿患有GSD可导致肝功能受损，可能导致铜蓝蛋白合成、分泌障碍，从而使血清铜蓝蛋白水平降低。

通过对本例患儿的诊治提示铜蓝蛋白降低并非肝豆状核变性特征性表现，因此若在临床工作中发现患儿同时有转氨酶升高及铜蓝蛋白降低表现，亦需考虑GSD可能。除此之外，合理利用辅助检查如基因检测等，亦有利于疾病的诊断。