电、磁刺激在耳鸣治疗中的应用进展

张晨 李树峰

电磁场作用于生物体时，会产生与生命现象有关的响应，即生物效应。电磁场的生物效应可以为临床医学诊断、治疗提供新的思路和方法。随着脑科学的发展，电磁场的生物效应在大脑科学研究中得到了越来越多的重视，利用电磁场刺激大脑神经与传统药学方法相比具有损伤小、效果明显等优点。不同参数的电磁场刺激可以在大脑神经中产生不同的生物学效应，进而达到干预调控神经活动的作用。

耳鸣是在无耳内部声源和外界声源存在时，在内耳或者中枢神经系统中出现的异常生物电活动。10%～15%的成年人有长期耳鸣，6%～25%的人日常生活受其干扰，如睡眠障碍、注意力不集中，严重者还会有抑郁和焦虑的症状。目前普遍认为耳鸣不是一种独立疾病[1]。耳鸣通常发生在急性或慢性耳蜗损伤或病变后，它的形成和持续是不同中枢皮质或者皮质下结构过度活动和重组的结果[2]。一些动物实验研究和功能性磁共振成像研究(functional magnetic resonance imaging, fMRI)支持了耳鸣的传入神经阻滞学说[3-5]。同时有研究[6-7]表明，非听觉的大脑结构，如前扣带皮质、背外侧前额叶皮质、杏仁核、海马和腹侧纹状体也在耳鸣的形成中发挥作用。随着对耳鸣发病机制研究的不断深入以及听觉神经科学的发展，电、磁刺激在改善耳鸣症状中的作用日益凸显。一方面，电、磁刺激可以抑制耳鸣患者听觉相关神经元的异常电活动，如动作电位的产生和传导，同时还可以降低相关皮质的过度兴奋[8]；另一方面，参与了包括听觉在内的多种主观感觉传递控制的扣带回，其神经元的电活性也可被电、磁刺激形成的电流所影响，从而形成了一个自上而下的抑制作用[9]。

1 电刺激疗法

1.1 脑深部刺激 脑深部刺激(deep brain stimulation，DBS)通过在脑的深部埋置刺激电极，直接将电刺激施加在与疾病相关的脑区内，刺激的强度、波宽、频率等参数可由脑外的刺激器控制和调整。对于使用DBS治疗耳鸣，已有少量研究显示其有效性。Shi等[10]对7例运动功能障碍且伴有耳鸣的患者行丘脑腹侧中间核DBS治疗，其中3例患者使用DBS后耳鸣响度降低。7例患者中的4例进行了详细的听力测试和耳鸣测试，其中2例患者DBS后耳鸣程度减弱，且在DBS结束后也持续抑制了15～20 min。Cheung等[11]进一步探讨了DBS尾状核对耳鸣的影响，在6例同时伴有震颤和慢性耳鸣的患者中(其中5例患者有帕金森病，1例患者有特发性震颤)，5例患者接受了尾状核DBS，1例帕金森病患者因为精神状态只植入电极并没有进行电刺激。结果5例患者耳鸣响度下降，其中包括只植入电极未进行电刺激的患者，可能与麻醉等因素有关。总体而言，该实验证实DBS的尾状核神经调节对耳鸣患者是有影响的，但还需要更加深入的研究。Offutt等[12]通过对豚鼠下丘脑背侧和中央区进行DBS发现，对下丘脑背侧区的刺激可以抑制下丘脑中央区的兴奋性，而耳鸣的产生与下丘脑中央区等听觉系统的过度兴奋有关，所以下丘脑中央区的DBS有望用于耳鸣的治疗。动物实验还表明，耳蜗核的DBS减弱了耳鸣相关行为[13]，同时伏隔核和尾状核也可能是DBS刺激的潜在靶点[14]。但是DBS治疗耳鸣临床研究的开展存在较大困难，尤其是在没有其他颅内疾病需要DBS治疗的情况下，所以相关研究有待进一步深入。尤其是应对DBS可能的副作用进行更加全面的评估，对耳鸣治疗效果的评估需要进一步完善，同时也需要更深入的动物实验研究以明确其最佳的刺激部位和刺激参数。

1.2 经颅直流电刺激 经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)是一种通过阳性和阴性电极在头皮特定位点施加微弱电流(1～2 mA)调节大脑皮质兴奋性的非侵入性技术。tDCS有兴奋性刺激、抑制性刺激和伪刺激3种刺激模式，其刺激参数包括刺激位点、电流强度、刺激持续时间、真伪刺激等。其调节大脑兴奋性主要有以下机制：电流通过电极极性的方式调节兴奋性及修饰N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体引起突触性能的改变；tDCS阳极和阴极对大脑皮质兴奋性的影响可以使静息膜电位发生去极化或超极化，从而使大脑皮质的兴奋性在阳极附近增强，而在阴极附近减弱； tDCS通过对皮质内和皮质脊髓束内神经元的调控改变大脑兴奋性[15]； tDCS也可能影响中枢神经系统中非神经元成分，研究发现阳极tDCS可以诱导大脑血管长时间扩张[16]。Fregn等[17]对左颞顶叶皮质进行6次3 min的1 mA电流阳极tDCS刺激，并将阴极置于眶上区对侧，结果显示耳鸣的暂时性减弱，另外与10 Hz的高频rTMS有相同的作用效果。但是左颞顶叶皮质阴极tDCS刺激则没有明显效果，有可能是阴极tDCS刺激时间太短而没有对大脑皮质造成影响，高强度和长时间刺激可能会显著减轻耳鸣[18]。在Vanneste等[19]进行的一项20 min的1.5 mA双侧tDCS背外侧前额叶皮质试验中，发现30%的耳鸣患者有显著的响度降低；并且脑电图显示，在前扣带回前部皮质中α1波(频率为8～10 Hz)显著增加，右侧初级听觉皮质和次级体感皮质中β3波(频率为21.5～30 Hz)和γ波(频率为30.5～44 Hz)显著降低[20]。这项研究表明，双侧tDCS不仅调节背外侧前额叶皮质区域，还间接影响与耳鸣形成相关的大脑区域。在Vanneste等[21]的后续实验中，将阳极和阴极分别置于双侧听觉皮质，结果耳鸣并没有得到改善，可能是因为对听觉皮质的刺激并不能产生良好的效果。Pal等[22]的随机对照研究虽然证明前额叶皮质区域和听觉皮质区域tDCS对大脑没有损害，但是其对慢性耳鸣也无任何抑制作用。Henin等[23]则对实验进行了改善，对双侧前额叶皮质区域和听觉皮质区域进行了高精准度tDCS(high-definition tDCS， HD-tDCS )。他们将2对电极阳极分别植入两侧听觉皮质区域，阴极分别植入两侧前额叶皮质区域，通过对2对1 mA的电极长达40 min的刺激，发现HD-tDCS对耳鸣也无明显改善。

关于tDCS对耳鸣的疗效，需要进行更多的研究延长刺激时间来观察对后续的影响。同时HD-tDCS和经颅随机噪声刺激(tRNS，transcranial random noise stimulation)等新技术可能会有更大的优势。HD-tDCS具有更强的刺激能力和更长的刺激周期，而tRNS则在短暂性耳鸣的抑制中具有更好的疗效。tDCS的基本机制还未被完全了解，还需要对刺激部位和刺激参数进行优化以提高治疗耳鸣的效果。

1.3 迷走神经刺激 迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)是通过外科手术将线圈放在左颈部内的迷走神经上，调整电刺激参数与模式，自动刺激迷走神经来达到调节大脑皮质兴奋性的作用。Hyvarinen等[24]研究发现，VNS可以成功调节与耳鸣相关的β波(频率为12～30 Hz)和γ波(频率为30～48 Hz)，因此可能作为治疗耳鸣的新方法。同时先前研究通过fMRI和脑电路已经证明迷走神经耳支刺激可以激活迷走神经系统[25-27]。Ylikoski等[28]分析了97例接受经皮VNS刺激15～60 min前后心率变异性(heart rate variability，HRV)的变化。因为严重耳鸣患者常常表现出自主神经系统紊乱，而自主神经系统失衡往往表现出HRV的降低，所以HRV可以反映出VNS的治疗效果。研究发现，约3/4患者的交感神经优势降低，即其对自主神经系统平衡的恢复起到了促进作用。曾祥丽等[29]通过对64例慢性耳鸣患者的经皮VNS，发现经皮VNS能减轻患者焦虑障碍，改善睡眠质量，有超过80%的患者获得一定程度的主观症状改善。

1.4 经皮神经电刺激

经皮神经电刺激(transcutaneous electric nerve stimulation ，TENS)即电针疗法，是一项非侵入性降低急性和慢性疼痛的方法。这是在传统针灸治疗的基础上加上电刺激，通过改变膜电位导致神经纤维超极化。最开始发现正中神经的TENS可以调节某些耳鸣患者的耳鸣情况[30]。在一项500例耳鸣患者的研究中也获得了类似的结果，TENS被用于耳郭和耳屏上的20个任意选择的点，其中53%患者的耳鸣症状得到改善[31]。Vanneste等[32]分析了经皮神经电刺激C2颈神经对耳鸣的影响，240例患者接受了不同时长的刺激，结果有18%的患者表现为明显的耳鸣抑制，并且随着刺激的进行，抑制耳鸣的效果一直存在。在中国有很多研究者通过TENS和其他治疗方式联合使用。刘敏娟等[33]使用TENS联合声频共振的方式对100例患者进行治疗，与对照组有效率80.3%相比，治疗组为97.2%，但是其没有设立单独的电针治疗组。另外朱梦蝶等[34]联合TENS和药物治疗，发现联合治疗疗效优于单纯药物治疗，并且可以降低主观性耳鸣患者听性脑干反应的V波反应阈。但是目前的研究大多是联合TENS和其他康复治疗进行随机对照试验，尚无法确定其与哪种治疗手段配合效果会更好。

2 磁刺激疗法

磁刺激疗法(magnetic field therapy)的主要方式是经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)。TMS是利用瞬变的脉冲磁场穿过颅骨，改变大脑皮质神经细胞膜电位，产生感应电流，从而影响脑组织代谢和神经电活动。如果刺激运动皮质，诱发并记录到肌肉收缩反应，称为运动诱发电位(MEPs)[35]。TMS包括3种模式，即单脉冲TMS(single pulse TMS，spTMS)，双脉冲TMS(pair-pulse TMS，ppTMS)和重复TMS(repetitive TMS, rTMS)。不同TMS模式激活神经元轴突可产生不同的生物学效应。其中rTMS是通过一系列电磁波对大脑局部区域的反复刺激，使其中的神经元产生电流。rTMS应用于运动皮质或背外侧前额叶皮质可增加或减少与受刺激区域相连的大脑皮质和皮质下区域单胺(特别是多巴胺)的释放[36]。此外，应用于前额叶皮质的高频rTMS可能通过刺激前额叶的谷氨酸能神经元起作用，并能增加脑内的神经营养因子[37]。刺激的效果随着与磁刺激线圈距离的增大而减小。一般来说，作用在大脑皮质上的低频率刺激(≤1 Hz)会降低细胞的兴奋性[38]，而高频率刺激(≥5 Hz)则会增加大脑皮质的兴奋性。最新的研究表明，TMS可以通过其热效应加热神经元胞膜上的磁性纳米粒子(magnetic nanoparticles，MNPs)来激活热敏的热敏辣椒素受体-1通道(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1)，使海马神经元去极化，进而控制清醒小鼠的行为[39]。

用TMS治疗耳鸣的效果与其刺激的部位、频率、时间长短、线圈放置都有关系。根据Soleimani等[40]最近的研究，磁刺激对降低耳鸣的响度或严重程度有一定程度的疗效，有效率为35%。Bilici等[41]发现，无论是在1 Hz或者10 Hz的频率下，10 d的治疗周期是最有效的。Khedr等[42]比较了2周治疗周期下不同频率(1、10、25 Hz)的影响，发现不同的rTMS无明显差异，与Bilici的研究结果一样。Vanneste等[43]研究显示，只有1、3 Hz的rTMS刺激额叶时，耳鸣程度明显减轻，5 Hz刺激则无明显改善，达到20 Hz时反而会加重耳鸣。可能的原因是低频率刺激可以抑制额叶神经元电活动从而改善耳鸣。同时，通过对治疗后1个月[44]、6个月[45]的观察，发现rTMS都有很好的疗效。另一个影响rTMS治疗效果的是刺激参数。大多数研究都使用强度为静息运动阈值80%～120%的脉冲来刺激。Meeus等[46]得出结论，刺激强度对提高减轻耳鸣的效果作用不明显。由于大脑皮质解剖和功能的个体性差异，同一刺激强度对于不同个体的刺激产生的效果是有差异的。还有一个影响因素是TMS线圈放置的位置。Plewnia等[47]通过PET来检测研究发现，TMS线圈放置于患者左颞区时，耳鸣抑制效果最好。Frank等[48]发现双侧、左侧和右侧3组耳鸣患者通过左侧的rTMS治疗后，双侧和左侧耳鸣患者表现出较好的治疗效果，研究者猜测这可能是因为右侧耳鸣者的左侧听觉皮质发送更少的异常神经元放电。Khedr等[49]研究发现，rTMS对同侧耳鸣有更好的效果。但是由于缺乏匹配良好的安慰对照和双盲，患者随访率低，存在选择偏倚。rTMS已经被证实有望缓解耳鸣症状，但是由于各种因素的限制，其应用在临床常规背景下仍然有许多不确定性，同时大多数研究都没有应用神经导航技术，对于刺激部位还不能达到精确定位，所以还需要进一步的研究来确定rTMS线圈位置、刺激频率和强度的最佳参数以及其他基本的程序问题，进而针对不同患者应用个体化治疗方案。

3 电、磁刺激的展望

耳鸣的原因和发病机制复杂多变。根据患者个体特点，选择恰当的方式对部分耳鸣患者不失为有效的治疗方法。电、磁刺激可以改善耳鸣症状，可以与其他治疗方式联合使用，达到综合治疗的目的。未来的研究有必要综合考虑听力、耳鸣分型、病程等各种因素。同时还需要更多的研究提供更多的实验参数和临床证据，进而针对不同的患者状况制订个体化的治疗方案。

除在耳鸣中的应用，电、磁刺激还被广泛地应用于卒中(中风)后恢复，帕金森病、阿尔茨海默病等神经精神系统疾病。总的来说，电、磁刺激作为难治性神经精神系统疾病的一项安全有效的治疗方案，已经引起越来越多的重视。同时其副作用也是值得注意的。相信随着精准刺激的发展，电、磁刺激在耳鸣的诊疗中会有广阔的前景。