华法林致鼻出血1例

兰艳纤，韦美丹（.广西壮族自治区民族医院药剂科/广西医科大学附属民族医院，广西 南宁 53000；.南方医科大学第三附属医院药剂科，广东 广州 50000）

1 临床资料

患者，男性，83岁，身高172 cm，体质量70 kg，因“反复活动时胸闷5年余，加重7 h”于2017年11月13日23：35急诊平车入院。既往有高血压病史40余年，2005年因小脑梗死于外院住院治疗，现遗留行走不稳；2007年因急性肺栓塞在当地某院住院治疗（具体不详），否认食物及药物过敏史，否认吸烟、饮酒史。临床诊断为：1）肺栓塞；2）高血压病3级（极高危险组）；3）脑梗死后遗症；4）低氧血症；5）双侧颈动脉粥样硬化斑块形成；6）右侧股浅静脉、腘静脉及胫后静脉上段血栓栓塞；7）双侧下肢动脉粥样硬化；8）脂肪肝。给予初始治疗方案为低分子肝素钠注射液（5000 IU，q 12 h，iv），华法林钠片（3 mg，qd），单硝酸异山梨酯片（20 mg，bid），琥珀酸美托洛尔缓释片（47.5 mg，qd），瑞舒伐他汀钙片（10 mg，qd），厄贝沙坦片（0.15 g，qd），盐酸特拉唑嗪片（2 mg，qn）。

11月14日查凝血五项+血浆纤维蛋白降解产物（FDP）：53.1 μg·mL-1，血浆纤维蛋白原2.66 g·L-1，凝血酶时间17.50 s，活化的部分凝血活酶时间34.00 s，PT国际标准化比值1.06，血浆凝血酶原时间13.10 s，血浆D-二聚体＞ 20.00 mg·L-1。血气分析示：pH 7.418，PCO233.9 mm Hg，PO271 mm Hg，Lac 3.82 mmol·L-1。B型钠尿肽前体673.80 pg·mL-1。心功能测定：肌酸激酶同功酶11.74 ng·mL-1，肌红蛋白106.0 ng·mL-1，肌钙蛋白-hs 0.583 ng·mL-1。尿常规、便常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能、电解质正常。

11月16日复查血气分析示：pH 7.43，PCO239.6 mm Hg，PO2103 mm Hg，Lac 2.61 mmol·L-1。11月18日查凝血五项+ FDP：活化的部分凝血活酶时间44.30 s；凝血酶时间20.40 s；血浆纤维蛋白原3.28 g·L-1；血浆D-二聚体9.89 mg·L-1；血浆凝血酶原时间13.90 s；PT国际标准化比值1.09；FDP 30.3 μg·mL-1。将华法林剂量增加至4.5 mg·d-1。

11月21日查凝血五项+ FDP：活化的部分凝血活酶时间66.20 s；凝血酶时间16.00 s；血浆纤维蛋白原5.58 g·L-1；血浆D-二聚体4.17 mg·L-1；血浆凝血酶原时间23.80 s；PT国际标准化比值2.16；FDP 13.2 μg·mL-1。患者右臀部疼痛予以骨科会诊考虑骨质疏松，给予依托考昔（60 mg，bid）联合复方塞隆胶囊（60 mg，bid）对症治疗。

11月24日患者鼻腔出现一过性少量出血，查INR 3.42，将华法林减量至3 mg·d-1，并停用依托考昔和复方塞隆胶囊；11月26日查INR升至4.34，予停用华法林；11月27日查INR升至5.06，患者无出血并发症，考虑维生素K1拮抗会增加患者血栓风险，暂不予维生素K1；11月28日复查INR降至4.83；11月30日复查INR 3.94；12月3日复查INR 2.21（达标），重新给予华法林钠3 mg·d-1，予以出院。出院两周后临床药师随访其门诊测INR分别为2.16、2.03、2.20，未再出现鼻出血及其他出血迹象。

2 讨论

华法林为维生素K拮抗剂，主要通过抑制有活性的还原型维生素K的合成，阻断维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使其无法活化而发挥抗凝作用。华法林主要不良反应为出血，其出血发生率为1% ～ 5%，与INR相关，INR为3.0 ～ 4.5时，出血发生率比INR 2.0 ～ 3.0时高出3倍[1-2]。影响华法林抗凝效果的因素众多，主要包括患者自身因素（遗传、种族、身高、体质量、疾病状态等）、药物（药物本身蓄积、合并用药等）及饮食等方面因素[3]。该患者住院期间INR异常增高并有一过性鼻出血，分析可能原因如下所示。

2.1 INR异常升高的药物因素—药物蓄积

患者自2017年11月18日增加华法林剂量至4.5 mg·d-1治疗，11月21日测INR在目标范围内，11月24日INR升高至3.42，且患者鼻腔有一过性少量出血，考虑可能与华法林剂量增加后药物蓄积导致体内有活性的凝血因子已消耗相关。因华法林t1/2约37 h，在给药后12 ～ 18 h起效，36 ～ 48 h达抗凝高峰，其起效缓慢，需待体内有活性的凝血因子消耗后方可起效，一般首次给药5 ～ 7 d后疗效才可稳定。

2.2 INR异常升高的药物因素—合并用药

合并用药对华法林抗凝作用的影响涉及如下两个方面：①药动学相互作用，影响华法林吸收、分布、代谢、排泄等各个环节；②药效学相互作用，通过影响华法林抗凝机制中的维生素K，来干扰凝血功能。11月21日患者右臀部疼痛予骨科会诊考虑骨质疏松，予依托考昔片（60 mg，bid）和复方塞隆胶囊（60 mg，bid）对症治疗。依托考昔属非甾体类药物，是选择性还原酶-2抑制剂，具有抗炎镇痛和解热作用，其主要代谢途径是由细胞色素P450酶催化，当与华法林联用时，两者都经CYP2C9代谢，可竞争代谢酶，导致华法林代谢受阻，血药浓度增高。其次，依托考昔与血浆蛋白结合率高达92%，华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率高达98% ～ 99%，两药合用，导致华法林游离型增多，抗凝作用增强[4-5]。依托考昔的说明书指出长期使用华法林治疗稳定的患者，应用本品每日120 mg INR约增高13%。复方塞隆胶囊主要成分为塞隆骨、雪莲花、红花、淀粉，目前尚未检索到相关研究资料显示塞隆骨和雪莲花对抗血小板、凝血和纤溶系统有影响，有很多研究表明红花和华法林的使用对大鼠的凝血时间有一定影响，可显著延长大鼠的PT 值，可能机制是红花黄色素可抑制血小板激活因子诱发的血小板聚集、明显降低血浆纤维蛋白原含量，从而延长血浆PT、部分活化凝血活酶时间和凝血酶时间[6-7]。该患者INR异常升高时距服用依托考昔和复方塞隆胶囊服用时间较近，因此，考虑药物因素中与依托考昔和复方塞隆胶囊的合并用药有关。

2.3 INR异常升高的饮食因素和自身因素

食物中维生素K主要来源于绿色蔬菜，如甘蓝、甜菜、香菜、花椰菜、胡萝卜等。因此患者体内吸收的维生素K可随患者饮食习惯的变化而发生较大的改变，从而影响华法林的抗凝效应。经询问发现该患者入院后饮食结构无特殊改变，故排除饮食因素对华法林的影响。此外，患者肝肾功能正常，无其他影响因素的并发疾病，基本可排除疾病因素的影响。

有研究[8-11]显示，华法林的代谢细胞色素P450酶2C9（CYP2C9）以及华法林的作用靶点维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）的基因多态性是造成个体间华法林剂量差异的主要原因。虽然该患者在住院过程中未检测CYP450酶基因型，但INR降至目标范围后给予华法林3 mg·d-1抗凝治疗后监测INR分别为2.16、2.03、2.20，由此可大致排除基因型的影响。

综上，影响患者INR异常升高的因素，考虑主要为合并使用依托考昔和复方塞隆胶囊的影响，根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品与不良反应相关性的判定标准，关联性评价结果为“很可能”。此外，也不排除增加华法林剂量后药物本身的蓄积因素。

2.4 临床建议

华法林用药剂量不易掌握，剂量过高易引起出血，剂量过低达不到抗凝作用。老年人与非老年人相比抗凝治疗出血风险高，尤其是年龄＞ 65岁的高龄患者，出血发生率更高。因此，对于老年患者华法林抗凝剂量如何调整，是临床医师需关注的问题。由于INR反映的不是检测当天的华发林药效，建议对老年患者华法林用药剂量不宜增加太早，原则上一周内不加量。影响华法林抗凝效果的因素很多，常见为药物、食物因素等，因此在增加药物剂量或联用药物时需谨慎，应增加监测INR频次。当有出血并发症，需及时调整华法林的剂量，以免引起较为严重的出血，产生不良后果。建议临床医生需要在使用华法林过程中了解这些影响因素，做到及时预防和监测，确保患者用药安全有效。