结肠滤泡性淋巴瘤伴拉米夫定耐药乙型肝炎患者的治疗分析与药学监护

李元元，刘 珏，周 庆，邓艾平（华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院药学部，湖北 武汉 430014）

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）中较常见类型，在我国占NHL的8.1% ～ 23.5%，目前利妥昔单抗联合CHOP方案为NCCN推荐的一线化疗方案，可显著延长患者中位生存期。然而，淋巴瘤合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者在接受化疗或免疫抑制治疗同时很可能会诱发HBV再激活，从而增加患者肝炎发病率及相关病死率，并导致化疗的中断。药师通过参与1例结肠滤泡性淋巴瘤伴拉米夫定耐药乙型肝炎患者治疗过程，分析抗HBV病毒核苷类似物药物差异，从而帮助医师选择最佳抗HBV再激活治疗方案，有效降低HBV DNA拷贝数，避免了患者急性肝损伤的发生，保障了后续化疗的顺利进行。

1 病例概况

患者，男性，61岁，2014年10月行肠腔镜示“结肠多发隆起，直肠炎”，肠镜示横结肠见数个0.2 ～ 0.3 cm息肉，脾曲结肠见0.4 cm×0.5 cm隆起2个，行EMR切除术后病理示：（横结肠及脾曲组织活检）滤泡性淋巴瘤（1 ～ 2级）。患者饮酒史20年，无食物、药物过敏史，既往有乙肝“小三阳”病史3年，口服拉米夫定至今长达2年，且每3个月复查HBV DNA阴性，入院前于2014年11月3日检查HBV DNA 0.23×103IU·mL-1。

入院查体：T 36.5℃，P 80次·min-1，R 19次·min-1，BP 110/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。身高164 cm，体质量58 kg，体表面积1.63 m2。KPS 80分，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，心脏听诊无异常，腹平软，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。

辅助检查：11月5日肝功能检查示：ALT 47 IU·L-1、AST 46 IU·L-1、ALP 184 IU·L-1、γ-谷氨酰转肽酶109 IU·L-1。血常规、肾功能检查无异常。心动彩超检查示：窦性心律，EF值65%。

入院诊断：1）结肠滤泡性淋巴瘤（1 ～ 2级）Ⅲ期；2）乙肝小三阳HBV DNA阴性。

2 主要治疗经过及药学监护

患者于11月7日行第1周期R-CHOP（利妥昔单抗500 mg，d1，ivgtt；环磷酰胺1 g，d1，iv；表柔比星100 mg，d1，iv；长春新碱2 mg，d1，iv；泼尼松100 mg，d1-5，po）方案化疗。住院期间照常服用拉米夫定（100 mg，qd），同时常规给予注射用门冬氨酸鸟氨酸（5 g，ivgtt）联合还原型谷胱甘肽注射液（1.8 g，ivgtt）护肝治疗。11月13日查肝功能：ALT 103 IU·L-1、AST 69 IU·L-1、ALP 144 IU·L-1。11月18日查肝功能：ALT 121 IU·L-1、AST 69 IU·L-1。11月19日行乙肝血清免疫学标志物检测：HBsAg（+）、HBsAb（-）、HBeAg（-）、HBeAb（+）、HBcAb（+）；HBV DNA 3.44×105IU·mL-1。

药师认真查阅患者拉米夫定既往服药史及既往HBV DNA检查结果，建议临床医生对该患者快速抽血送检YMDD基序（酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸）基因检测，11月20日聚合酶反应（PCR）结合测序技术检测结果示：M 204I位点变异，提示YMDD基因突变。遂建议临床立即停用拉米夫定，换行恩替卡韦（1 mg，qd）治疗，继续行原护肝治疗。11月27日复查肝功能：ALT 41 IU·L-1、AST 38 IU·L-1，HBV DNA 2.31×104IU·mL-1。

药师继续密切关注该患者，反复交代其每日应坚持服用恩替卡韦，12月4日复查HBV DNA 0.76×104IU·mL-1。12月5日如期行第2周期R-CHOP化疗，12月12日复查肝功能正常及HBV DNA 0.78×104IU·mL-1，至2015年6月患者共行8个化疗周期。后持续随访患者，至2017年2月复查HBV DNA 0.54×103IU·mL-1，期间肝功能正常。

3 讨论

3.1 HBV再激活的原因分析

有相关指南[1]指出：ALT ＞ 2 ULN同时HBV DNA上升10倍以上，或HBV DNA ＞ 1×105IU·mL-1，两者具备其一即定义为HBV再激活。该患者住院治疗后转氨酶持续增高，11月18日ALT 121 IU·L-1（＞ 80 IU·L-1）、HBV DNA 3.44×105IU·mL-1，提示该患者HBV再激活。

患者初次化疗前有乙肝“小三阳”病史3年，口服拉米夫定期间持续监测HBV DNA（-），HBsAg（+），有文献[2]指出此类患者肝细胞核中长期存在HBV复制模板-乙肝病毒闭合、共价和环状DNA没有清除，在免疫系统受侵犯时会成为HBV再激活主要根源，研究[3]表明HBsAg携带者HBV再激活危险性最高，发生率可达24% ～ 53%。

该患者采用R-CHOP方案化疗，其诱发HBV再激活风险的药物有利妥昔单抗、泼尼松和阿霉素：①滤泡性淋巴瘤属于成熟（外周）B细胞肿瘤类型，细胞表面表达CD20，患者R-CHOP方案中的利妥昔单抗嵌合抗CD20单克隆抗体的B淋巴细胞，导致B细胞耗竭，极大地提高CD20阳性淋巴瘤患者的预后，但是也同时导致B细胞耗竭同时抑制B细胞功能，从而使HBV逃逸机体的免疫清除，为HBV再激活创造条件。FDA在2013年已变更利妥昔单抗的处方信息，并增加关于HBV感染再激活风险的新的黑框警告信息，患者接受利妥昔单抗为基础的治疗比没有接受利妥昔单抗HBV再激活率高出5倍[3-4]。②R-CHOP方案中的糖皮质激素泼尼松可特异性地作用于HBV基因组上的糖皮质激素应答元件，调控HBV基因组的转录而增加HBV再激活风险，并可诱导、易化拉米夫定的抗HBV作用。③《中国淋巴瘤并HBV感染患者管理专家共识》指出蒽环类药物阿霉素为HBV再激活的已知高危因素[5]。

3.2 抗HBV病毒核苷类似物药物调整

该患者口服拉米夫定长达2年，长期使用拉米夫定可诱发HBV多聚酶编码基因区的点突变，研究报道了接受拉米夫定预防性抗病毒的HBsAg阳性淋巴瘤患者的HBV再激活率为20% ～ 30%，应用拉米夫定1年时的平均YMDD变异率约为14%，2年、3年和4年YMDD变异率分别为38%、49%和66%[6]。因正常情况下编码HBV-DNA多聚酶高度保守区“酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸”（YMDD主型区）既是HBV依赖RNA的DNA多聚酶的生物活性部分，又是拉米夫定的结合位点。该患者11月20日PCR检测结果示：M204I位点变异，其编码的第550位蛋氨酸变为异亮氨酸（YMDD→YIDD）[7]，提示YMDD基因突变，拉米夫定耐药，失去了对病毒的抑制作用，病毒重新出现复制，该患者伴有明显HBV DNA水平反跳和肝功能下降，故药师建议停用此药，调整治疗药物。

目前口服抗HBV病毒核苷类似物还有阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。恩替卡韦和替诺福韦是具有高遗传阻力的药物，用于治疗慢性HBV感染的血液病患者优于拉米夫定，恩替卡韦基因屏障非常高；替比夫定耐药发生率两年高达25%以上，且长期使用52周和104周出现Ⅲ～Ⅳ级肌酸激酶（CK）升高达7.5%和12.9%，并导致肌病和神经病变[2,8]。同时根据相关指南推荐对于HBV DNA水平高和/或接受长期和多周期免疫抑制剂治疗的患者，应使用强效且不易耐药药物，一线药物为恩替卡韦或替诺福韦（ⅢA）。该患者既往服用拉米夫定2年，还需要R-CHOP方案化疗至少6周期，目前HBV DNA高达3.44×105IU·mL-1，因此抗病毒治疗难度较大，宜选用更加强效且不易耐药的恩替卡韦或替诺福韦。替诺福韦肾毒性较恩替卡韦大，考虑该患者年龄大，为减轻肾脏负荷最终优选恩替卡韦为最佳，依据恩替卡韦片说明书，对于拉米夫定治疗时出现拉米夫定耐药突变患者的推荐剂量为1 mg，qd。

该患者口服抗病毒药物时间：依据相关指南[9]推荐，若患者是HBsAg阳性，如果有临床适应证则在化疗开始前至少1周预防性接受抗病毒治疗，并持续至化疗结束后至少6个月（A-Ⅰ）；推荐HBsAg阳性者最迟在化疗前1周应检测HBV DNA水平并接受核苷类抗病毒药物治疗（不管HBV DNA水平）至化疗结束后12个月（A-Ⅰ）。虽然上述指南在抗病毒治疗周期上不一致[10]，但该患者HBsAg阳性、目前HBV病毒复制活跃，建议抗病毒治疗持续至R-CHOP方案化疗结束后至少6个月。

3.3 用药教育

告知患者应定期监测肝肾功能，因进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服恩替卡韦会导致药物吸收轻微延迟，故嘱患者应规律空腹服用该药，1天1次、1次2片，并嘱患者坚持服药，不可擅自停服造成病毒反弹从而影响治疗效果。

综上，该患者为结肠滤泡性淋巴瘤晚期伴HBsAg阳性，因R-CHOP化疗中利妥昔单抗靶向诱导B细胞凋亡与糖皮质激素、蒽环类药物联合治疗时，致患者HBV再激活，且该患者化疗前预防性服用拉米夫定抗HBV再激活失败致肝功能逐渐下降。药师全程监护该患者化疗过程，并通过查询相关指南、依据循证医学证据，建议该患者“停用拉米夫定，换用每日口服1 mg恩替卡韦继续行抗HBV再激活治疗，服药时间持续至R-CHOP方案化疗结束后至少6个月，再行HBV DNA检测确定后续服药时间”，此方案有效抑制了HBV再激活，确保了后续化疗顺利进行，有效改善了临床预后。