重症肌无力相关抗体及治疗相关性的研究进展

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重症肌无力(MG)是一种累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病，其发病机制与多种抗体有关，如乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)、肌肉特异性酪氨酸激酶抗体(MuSK-Ab)、低密度脂蛋白4抗体(LRP4-Ab)、连接素抗体(Titin-Ab)、兰尼碱受体抗体(RyR-Ab)聚蛋白抗体(Agrin-Ab)等。近年来，国内外对于不同抗体所引起的该疾病提出了各种相应的治疗方案。本研究通过对不同抗体的治疗方案进行总结，以期为临床的治疗提供更多的治疗方案。现对关于这些自身抗体研究进展综述如下。

1 乙酰胆碱受体抗体

AChR-Ab主要分为IgG1和IgG3亚群，通过与突触后膜上的AChR结合，激活补体的瀑布式反应，致使突触后膜破坏，从而减弱信号传导，出现肌无力。一项关于437例MG病人的研究发现，AChR-Ab的阳性率为82.2%，合并胸腺瘤的MG中AChR-Ab的阳性率为99.2%[1]，特异性几乎为100%[2]。作用于乙酰胆碱受体(AChR)的α亚群抗体比β亚群抗体致病性更强，故AChR亚群类型影响疾病的严重程度[3]。抗体滴度水平与疾病严重程度无关[2]。抗体阳性MG病人需早期行胸腺切除术，对于早发型(发病年龄<50岁)的临床获益远大于晚发型(发病年龄>50岁)。在药物治疗AChR-Ab阳性MG病人时，有研究表明利妥昔单抗是有效的，同时可降低抗体水平[4]。依库丽单抗能有效缓解难治性、全身型、AChR-Ab阳性的MG病人的临床症状，其安全性和耐受性均较好[5]。Sanders等[6]进行了一项随机双盲试验，发现单剂量Tirasemtiv对于AChR-Ab阳性病人的有效率高于安慰剂组，但研究较少。Homma 等[7]对AChR-Ab阳性的MG大鼠应用AChR-Fc(一种治疗性的生物分子)，发现此药可明显改善症状，呈剂量相关性。放射免疫沉淀法是目前最可靠的检测手段[8]。

2 肌肉特异性酪氨酸激酶抗体

肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)是神经-肌肉接头发育必需的神经源性蛋白受体组成成分，表达在成熟的神经肌肉接头处，能够通过介导聚集蛋白，诱导 AChRs 聚集于突触后膜。MuSK-Ab 可能是通过以下两个方面引起 MG， 一方面是减少突触后膜的数量和阻碍AChR聚集：另一方面是阻断自身信号传导通路，主要通过低密度脂蛋白4(LRP4)来实现。此抗体阳性率为1%～10%， 大多数属于IgG4。抗体滴度与疾病的严重程度密切相关[8]。女性阳性率大于男性，发病早，一般不超过60岁，波动性肌无力少见，通常早期累及延髓和面肌，出现呼吸肌无力[9]。MuSK-Ab阳性的MG很少发生胸腺增生和胸腺瘤。在遗传学上，HLA-DRB1*14 和DQB1*05与MuSK-Ab密切相关[10]。在治疗MuSK-Ab阳性病人时，乙酰胆碱酯酶抑制剂和免疫球蛋白效果差，而激素和血浆置换效果较好，环磷酰胺和利妥昔单抗均有效[9]。有研究表明ColQ-MuSK相互作用导致MuSK抗体阳性的MG病人用胆碱酯酶抑制剂效果差[11]。Iorio等[12]对168例使用利妥昔单抗治疗的病人进行了Meta分析，发现MuSK-Ab阳性病人有效率为88.8%，明显高于阴性病人，用药过程中可能会出现其他自身免疫性疾病和进展性多发脑白质病变。有研究表明胸腺切除术后抗体滴度未减少，但免疫抑制剂用量减少[13]。关于胸腺切除术的有效性尚需进一步证实。放射免疫沉淀法是标准的MuSK-Ab检测方法。

3 低密度脂蛋白4抗体

低密度脂蛋白4是聚集蛋白和MuSK 的受体。LRP4-Ab主要是由IgG1亚群组成，可抑制聚集蛋白诱导的MuSK 激活和 AChR 在肌细胞的聚集，可介导补体依赖的细胞裂解，说明LRP4-Ab会使神经肌肉终板失去功能且是MG的致病性抗体[14]。此抗体阳性率为1%～5% ，在AChR-Ab和MuSK-Ab双阴性的MG中阳性率为14.5%，在双阳性病人中为13%[15]。其临床表现主要为严重的四肢无力或进行性延髓麻痹，病情中等，通常发生于年轻女性，几乎不出现重症肌无力危象，无伴发胸腺瘤的报道，重复神经电刺激正常[16]。Beck等[17]发现当病人出现急性呼吸衰竭不伴有其他肌肉受累时，应考虑 LRP4抗体阳性的MG。有病例报道提示，对于临床高度怀疑的MG，如常规检查结果均为阴性，应检测LRP4-Ab[18]。在药物治疗方面，9.6%的LRP4抗体阳性MG病人胆碱酯酶抑制剂及免疫球蛋白疗效差，激素和他克莫司效果好。一些病例报道提示部分病人行胸腺切除术后症状明显好转[4]，但因病例数较少，还需进一步研究。有报道称在肌萎缩侧索硬化(ALS)病人的脑脊液和血液中发现了LRP4-Ab，对于此抗体的特异性仍存在争议[19]。关于LRP4-Ab的标准化检测方法还需进一步探讨。

4 连接素抗体

Titin-Ab作用于连接素分子上的MGT-30 分子(由A/I 带交界处的主要免疫原性区 cDNA 序列表达)，影响肌小结的收缩，导致肌无力的发生[20]。在AChR-Ab阳性的MG病人中阳性率为20%～30%，一项关于437例MG病人的研究发现Titin-Ab的阳性率为28.4%，在有胸腺瘤的MG中Titin-Ab的阳性率是50.8%，在晚发型MG中Titin-Ab阳性率为54.4%[1]。在早发型MG中，此抗体阳性高度提示胸腺瘤[21]。Titin-Ab可用于MG的诊断、MG病人是否合并胸腺瘤的鉴别和Osserman 分型，抗体滴度越高，病情越严重[22]。Titin-Ab和RyR-Ab同时阳性提示潜在胸腺瘤可能性大，病情较重，预后较差，需要更为积极的免疫抑制治疗。已有专门的Titin-Ab试剂盒用于检测，并有研究证实放射免疫沉淀试验检测优于酶联免疫吸附试验[20]。

5 兰尼碱受体抗体

兰尼碱(RyR)是一种跨膜型的钙通道蛋白，在钙离子释放和骨骼肌兴奋收缩耦联中这种蛋白发挥作用，RyR-Ab抑制兰尼碱结合到RyR并且关闭RyR离子通道，抑制 Ca2+释放，使骨骼肌不能有效收缩，从而产生肌无力的症状。此抗体阳性率为23.8%，在有胸腺瘤的MG中RyR-Ab阳性率为46.9%，在晚发型MG中RyR-Ab阳性率为33.3%[1]。RyR-Ab阳性的MG病人病情较重，如全身肌无力，伴有明显的球部症状，甚至因呼吸肌无力需要辅助呼吸。研究显示胸腺瘤组和非胸腺瘤组抗体阳性率差异无统计学意义，RyR-Ab阳性的MG多为晚发型，且抗体滴度水平与病情严重程度密切相关[22]。关于该抗体治疗相关性研究较少。

6 聚蛋白抗体

聚蛋白(Agrin)可诱导MuSK激活和AChR聚集，此过程需要LRP4 的介入[23]。Agrin-Ab干扰AChR锚定在突触区，出现神经肌肉传递功能障碍。Witzemann等[24]发现Agrin可调节神经-肌肉接头的形成、维护和再生，Agrin-Ab导致神经肌肉传递功能受限。至今关于此抗体的致病机制仍在研究中。Agrin-Ab仅在MG病人中检测到，特异性高，目前关于Agrin-Ab阳性MG病人的临床表现及治疗方法鲜有研究。

7 Collagen Q-Ab

Collagen Q仅出现在神经肌肉接头处，浓聚乙酰胆碱酯酶[8]。Collagen Q-Ab阳性率为3%，在正常人群中也可检出此抗体[25]，关于此抗体的致病性和治疗反应仍需进一步研究。

8 KV1.4-Ab

KV1.4-Ab通过作用于骨骼肌上KV1.4的 alpha 亚单位，从而影响钾离子电压门控通道，有10%～20%的阳性率，会和心肌上的电压门控钾离子通道相互作用[26]。Suzuki等[27]发现60%的KV1.4-Ab阳性MG病人会发生T波异常和QT间期延长等心电图异常表现。在日本的一项队列研究中发现，此抗体可引起MG的加重以及心脏并发症的发生，甚至会发展为自身免疫的心肌炎[26]。KV1.4-Ab阳性的MG病人常合并胸腺瘤。关于KV1.4-Ab阳性的MG临床表现和治疗反应有待研究。

9 Cortactin-Ab

Cortactin是AChR聚集过程中的信号蛋白，Cortactin-Ab影响此过程。Cortactin-Ab 在AChR-Ab和MuSK-Ab双阴性的MG中的阳性率为20%，在正常人和患有多种自身免疫性疾病的病人中也可检测到，临床表现为眼肌型或轻度全身型，首发症状多为眼肌受累[28]。关于此抗体的致病性和治疗反应有待探讨。

10 结 语

重症肌无力是一种影响突触后膜的自身免疫性疾病，目前发现AChR-Ab、MuSK-Ab、LRP4-Ab、 Agrin-Ab、Titin-Ab等多种自身免疫性抗体与该疾病的发生有关，但这些抗体的致病机制仍未明确，有待进一步研究，相应的治疗方法有待进一步完善。

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