利格列汀联用二甲双胍治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

刘占峰，宋少卿，任 耘

(1.天津市河东区妇产科医院，天津 300012； 2.天津市河东区常州道街社区卫生服务中心，天津 300250； 3.天津医科大学总医院，天津 300052 )

糖尿病(DM)依然是愈发突出的全球健康挑战，也是当前威胁全球人类健康最重要的非传染性疾病(noncommincabldis diseases，NCD)之一，根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2011年全球糖尿病患者人数已达3.7亿，其中80%在发展中国家，估计到2030年全球将有近5.5亿糖尿病患者[1]，其中90%以上为2型糖尿病(T2DM)。作为治疗T2DM的口服药物二甲双胍(metformin，MET)，由于其相对较高的安全性，被各国指南推荐为一线用药。二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)的上市给T2DM的治疗带来了新的降糖药物，利格列汀是DPP-4i之一，其治疗T2DM的有效性和安全性在国外已被证实[2]，即可以单用于T2DM的血糖控制，也可和MET联合控制血糖。近年来，MET与利格列汀联合治疗T2DM的报道不断涌现[3]，亦有学者[4]采用Meta分析方法对两药联用与MET单药治疗的有效性和安全性进行了分析，但其仅收载了4篇文献，且均为英文。本文采用Meta分析方法，进一步对利格列汀联用MET治疗T2DM的有效性和安全性进行分析，旨在为临床工作者提供更可靠的证据。

1 材料与方法

1.1检索策略与资料来源 以“利格列汀”、“欧唐宁”、“二甲双胍”、“格华止”为检索关键词，检索中国知网、维普、万方和中国生物医学文献数据库2017年7月1日以前发表的文献，语言为中文，同时检索查阅相关文献的参考文献列表，阅读文献并筛选出所需文献。以“linagliptin”、“Trajenta”，“metformin”，“Glucophage”及“randomized controlled trial”、“randomized”、“placebo”为关键词检索Pubmed、Web of Science、Embase和The Cochrane Library数据库中2017年7月1日以前发表的文献，语言为英文。同时，为了保证文献检索的完整性，需要检索相关参考文献列表，阅读并进行筛选。

1.2文献纳入与排除

1.2.1纳入标准 纳入文献应符合以下标准作为本系统评价的分析资料：①研究类型：RCT；②干预措施：试验应当同时包括利格列汀联用MET组(下称试验组)和MET单用或联用安慰剂组(下称对照组)；③研究对象：T2DM患者，年龄应当大于18周岁；④研究时限：随访时间应大于12周；⑤效果指标：文献中应纳入糖化血红蛋白(HbA1c)作为主要疗效指标，空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 hBG)作为次要疗效指标，并且文献中需要涉及不良事件(ADE)及低血糖的发生率。

1.2.2排除标准 文献如果与以下任一标准相符合，则需要排除本系统评价外：①重复发表；②仅有摘要，而未找到全文；③无法提取数据进行Meta分析；④试验药物为利格列汀/二甲双胍组合的复方片剂。

1.3资料提取与文献质量评价

1.3.1数据提取 由2名研究者使用统一的表格对符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，如遇分歧，通过讨论或由第三位研究者协助判定。采集信息有：①一般资料：文献题目、作者姓名、发表日期等；②研究特征：研究对象、研究方法(是否用盲法、是否用分配隐藏、是否进行了随访及有无失访等)、患者年龄、男女比例、样本数量、研究时限等；③样本含量；④干预措施；⑤疗效指标：HbA1c、FPG、2 hBG；⑥安全性指标：ADE及低血糖发生率。

1.3.2质量评价 本系统评价采用RCT质量评价的Jadad改良量表评价标准对文献进行质量评价，此量表为系统评价中较为常用的质量评价标准，该量表评分总分为7分，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.4资料统计与分析 采用RevMan 5.3软件进行统计分析。连续性变量结果采用标准化平均差(SMD)为效应指标，二分类资料采用危险比(RR)为效应指标，区间估计采用95%可信区间(95% CI)。并且计算出总效应测定结果，校验水准采用α=0.05，P<0.05为差别有显著意义。对所选用的文献研究效应量进行异质性检验，森林图图示内的异质性检验的统计量服从χ2分布，I2< 50%时可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析，I2> 50%时采用随机效应模型进行分析。对利格列汀不同剂量进行了亚组分析。

2 结果

2.1文献筛选流程及检索结果 通过文献检索，初步得到文献542篇(其中中文文献125篇，英文文献417篇)，去除重复的文献之后得到382篇，通过阅读文题、摘要等进行筛选，去除不相关的文献，得到22篇文献，再筛选其他不符合纳入研究标准的文献，最终得到文献9篇(中文文献4篇，英文文献5篇)[5-13]，均为RCT研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程和结果

2.2纳入研究的基本特征和质量评价 所纳入9篇文献[5-13]均为RCT研究，其中有5项描述了随机化方法[6,8,9,11,12]，4项提到分配隐藏[4,6,8,12]，7项采用盲法[5-9,12,13]，均报道了失访与退出，9项研究的评分均>4分，为高质量研究。研究对象最多为700例，最少为15例，共2 420例，所纳入研究的基本特征见表1，方法学质量评价结果见表2。

表1 纳入本次Meta分析的9项研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3Meta分析

2.3.1HbA1c水平分析 将利格列汀按照不同给药剂量进行亚组分析。各研究结果间有统计学异质性(I2= 100%)，选用随机效应模型(random effect model，REM)进行统计学分析。Meta分析结果显示，试验组降低T2DM患者HbA1c水平的效果明显优于对照组，差异具有显著性意义[SMD=-5.58，95%CI(-8.18，-2.97)，P<0.000 01]。亚组分析结果显示，利格列汀剂量为2.5 mg，bid[6,7]和5 mg，qd[4,5,7～10]降低T2DM患者HbA1c水平的效果明显优于对照组，差异具有显著性意义[SMD=-7.47，95%CI(-10.40，-4.55)，P<0.000 01；SMD=-4.86，95%CI(-8.15，-1.57)，P=0.004]，结果见图2。

2.3.2FPG水平分析 所纳入的9项研究中共有7项研究[6,7,9-13]报道了试验组(利格列汀2.5 mg，bid或5 mg，qd)与对照组FBG水平的比较。各研究结果间有统计学异质性(I2= 100%)，选用REM进行统计学分析。Meta分析结果显示，试验组降低FPG水平的效果与对照组，差距具有非常显著性意义[SMD=-2.65，95%CI(-4.50，-0.80)，P<0.000 01]，但亚组分析结果显示，利格列汀剂量为2.5 mg，bid组[7]降低T2DM患者FBG水平的效果优于对照组，差异具有显著性意义[SMD=-3.66，95%CI(-5.27，-2.05)，P<0.000 01]，而利格列汀剂量为5 mg，qd组[6,9-13]降低T2DM患者FBG水平的效果与对照组无差异[SMD=-2.30，95%CI(-5.01，0.40)，P=0.09，结果见图3。

2.3.32 hBG水平分析 所纳入的9项研究中，共有4项研究[6,10,11,13]报道了试验组为利格列汀(5 mg，qd)与对照组2 hBG水平的比较。各研究结果间有统计学异质性(I2=98%)，选用REM进行分析。Meta分析结果显示，试验组降低糖尿病患者2 hBG水平的效果优于对照组，差距具有显著性意义[SMD=-2.17，95%CI(-4.17，-0.16)，P=0.03]，结果见图4。

图2 试验组与对照组患者HbA1c水平下降森林图

图3 试验组与对照组患者FBG水平下降森林图

图4 试验组(利格列汀5 mg，qd)与对照组患者2 hBG水平森林图

2.3.4总ADE发生率分析 将利格列汀按照不同用药剂量进行亚组分析。各研究结果间无统计学异质性(I2=0%)，选用固定效应模型(fixed effect model，FEM)进行统计学分析。Meta分析结果显示，试验组患者的总ADE发生率与对照组相似，差距不具显著性意义[RR=1.00，95%CI(0.91，1.10)，P= 0.97]，亚组分析结果显示，利格列汀剂量为2.5 mg，bid[7,8]和5 mg，qd[5,6,8-12]总ADE发生率与对照组相似，差距不具显著性意义[RR=1.04，95%CI(0.90，1.12)，P=0.56；RR=0.97，95%CI(0.86，1.10)，P=0.67]，结果见图5。

2.3.5低血糖事件分析 将利格列汀按照不同用药剂量进行亚组分析。各研究结果间无统计学异质性(I2= 24%)，选用REM进行统计学分析。Meta分析结果显示，试验组患者低血糖事件发生率与对照组相似，差距不具显著性意义[RR=0.60，95%CI(0.31，1.17)，P=0.13]。亚组分析结果显示，利格列汀用药剂量为2.5 mg，bid[7,8]和5 mg，qd[5,6,8-13]时的低血糖发生率与对照组均无差异[RR= 0.86，95%CI(0.33，2.25)，P=0.67；RR=0.39，95%CI(0.15，1.01)，P=0.05]，结果见图6。

图5 试验组与对照组患者总ADE发生率森林图

图6 试验组与对照组患者低血糖事件发生率森林图

2.4敏感性分析 经对HbA1c、FPG和2 hBG水平的随机效应模型以及总ADE及低血糖发生率固定效应模型变换模型后，结果表明，SMD、RR及其95%CI值变化不大，且未改变Meta分析结果的方向，说明本系统评价合并结果稳定性较好。结果基本可靠，见表3。

表3 随机效应模型与固定

3 讨论

近年来，虽然有多种新型降糖药物上市，但MET仍是全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物[14]。2011年5月，美国FDA批准利拉利汀上市，是第三个上市的DPP-4i，是一种高效、高选择性的DPP-4i，推荐剂量为5 mg，1次/d，使用灵活方便，可全程用于T2DM的治疗[15]。其主要是通过肝肠系统消除(80%)，很少通过肾脏排泄，可安全用于肾功能不全患者，且不用调整剂量，尤其对肾损害的患者尤为适用[15-16]。利格列汀与MET降糖的作用机制不同，有多项研究证实两药联合用于治疗T2DM取得非常好的疗效，且对糖耐量减低(IGT)患者的治疗也取得了较好的疗效[17]。

在降糖的治疗中，HbA1c既是糖尿病血糖控制目标，又是评价糖尿病血糖管理治疗方案的有效指标[18]。本系统评价以HbA1c作为主要分析指标，Meta分析结果表明，试验组与对照组比较在降低HbA1c水平方面，试验组明显优于对照组(P<0.000 1)，亚组分析得到同样的结果(2.5 mg，bid组，P<0.000 01；5 mg，qd组，P=0.004)，与熊艳等[4]的报道存在差异，主要是因为其在对比利格列汀5 mg，qd组时仅纳入了3个研究进行比较，纳入研究较少，且未进行综合分析，从而与本系统评价出现不同结果；在降低FPG水平方面总体分析试验组与对照组存在明显差异(P<0.000 01)，这与熊艳等[4]研究的结论相同，但其未做亚组分析，本系统评价亚组分析结果显示利格列汀剂量为2.5 mg，bid与对照组存在差异(P<0.000 01)，剂量为5 mg，qd与对照组无差异(P=0.09)，这可能是中文文献中无治疗前后差值的SD，本系统评价根据其治疗前后的数据，进行计算[19-20]而得，可能存在偏倚；在降低2 hBG水平方面，试验组优于对照组(P=0.03)；在总ADE和低血糖事件发生率方面，试验组与对照组相似，差距没有显著性意义(P=0.97，P=0.13)，亚组分析结果与总体分析一致，但与文献报道[4]在低血糖发生率的亚组分析上存在差异，可能与其未做综合分析及纳入研究较少有关。

在本系统评价所纳入的9项研究均为随机对照研究，纳入标准严格，且经改良Jadad评分结果显示研究质量均较高，所得到的结论较为可靠，偏倚风险较低。本系统评价结果表明，利格列汀联用MET治疗T2DM相比MET单独用药有着更好的有效性，且安全性两组相似。但是由于本系统评价样本量整体仍然偏少，同时采用的对照药物的剂量和疗程不一致等原因，异质性主要来源于临床异质性，无法通过排除某一项研究而消失。本系统评价虽进行了亚组分析，而且通过采取随机效应模型来减少异质性对结果的影响，但仍存在一定异质性。本系统评价也存在着一定的偏倚和局限性，首先，4篇中文文献[9-11,13]中无法获得治疗前后差值的SD，只能通过计算获得估值，因此存在一定的偏倚；其次，本系统评价纳入的研究随访时间均较短，最长24周，故无法评价其长期用药的有效性和安全性，因此在后续的研究中，仍需更多高质量、大样本、多中心、随机对照试验对其远期疗效及安全性进行评价。

综上所述，本系统评价结果显示，利格列汀与MET联用治疗T2DM，与MET联用安慰剂或者MET单独用药的比较，更能显著降低HbA1c、FPG和2 hBG，提高HbA1c达标率，并且不增加总体ADE和低血糖的发生率。但是，由于本系统评价的异质性较高，虽采用随机效应模型进行统计学分析，但是其仍然存在偏倚风险，因此需要进行进一步的研究证实，且长期用药的有效性和安全性验证有赖于今后开展更多大样本、长期随访高质量的RCT加以验证和评估。

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