重症哮喘治疗新进展

蒋沛君 马琳（通讯作者）

（1南昌大学玛丽女王学院2014级3班 江西 南昌 330031）

（2南昌大学第一附属医院 江西 南昌 330031）

支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，具有明显的异质性和复杂的病理生理表现[2]。2014年欧洲呼吸学会/美国胸科学会（ESR/ATS）指南[1]，将重症哮喘定义为：在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。临床上有5%～10%的哮喘病人，经常规治疗后症状仍难以控制[3]，重症哮喘患者是难以控制的哮喘亚群。中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查结果显示，我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%，其中重症哮喘占5.99%[4]。重症哮喘表现为控制水平差，严重影响患者生活质量，占用巨额医疗资源，加重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因[5]。影响重症哮喘治疗的因素有：（1）误诊,（2）共患疾病，（3）依从性差，（4）被动和主动吸烟，（5）持续暴露过敏原，（6）社会心理学因素等等[6]。

重症哮喘的治疗现状：在药物治疗方面，ESR/ATS指南[1]推荐的重症哮喘治疗方案是在吸入高质量糖皮质激素的情况下，联合使用其他控制药物，如吸入长效β激动剂、口服白三烯调节剂、口服茶碱等。若以上这些药物依旧控制不良，可以进入第5级治疗；第5级治疗采用最低剂量的糖皮质激素维持治疗。

1.重症哮喘治疗新进展

1.1 加强监控

对于不依从的患者，需进行深入的沟通，制定个体化的管理策略。有人[7]对哮喘患者能否从吸入装置电子提醒器获益作了定性研究调查，结果：使用6个月的提醒器和依从性反馈在改善患者依从度、依从行为和哮喘自我管理的自信上是可接受的且有用的，一些患者可从继续的依从性支持中获益。还有学者[8]研究，通过呼出的一氧化氮就能测定患者吸入糖皮质激素后的疗效。

1.2 物理治疗

近期英国学者[9]制定了一种由DVD和印刷小册子的方法指导患者开展相关呼吸训练，相当于可接受到物理治疗师面对面的指导，有助于持续存在症状的轻度和中度哮喘患者的病情控制。这种可以自我指导的数字化、视听化哮喘呼吸训练方法很容易传递给病人，并且非常便宜，最终可能降低了医疗相关费用。

1.3 干细胞移植术

近期，斯坦福大学、新加坡基因组研究所的科学家团队[10]从小鼠肺部分离出这一种“多能性干细胞”，可以在气管和肺泡中同时生成相应的细胞。这类干细胞的典型特征是表达有蛋白标志物Sox9。研究发现，每只小鼠的肺干细胞能够在6个月时间内从1个扩增出1000亿个干细胞，这是之前所未能达到的数量指标。随后，研究人员将这些干细胞注入小鼠肺部（受多种毒素伤害）。结果显示，它们能够修复受损的组织，并分成多种不同类型的体细胞，重塑健康的肺。或许这种“多功能干细胞”，有望修复肺损伤，给哮喘患者带来福音。

1.4 支气管热成型术

支气管热成形术（bronchial thermoplasty,BT）是一项新的具有较高安全性的支气管镜下治疗技术，具有显著减少气道平滑肌（airway smooth muscle, ASM）、降低ASM收缩力[11]、改善支气管哮喘控制、提高患者生活质量、减少药物使用等效果[12-13]。Chakir等[14]利用组织活检对17例BT术后患者进行随访，发现BT术前患者气道I型胶原蛋白沉积厚度达（6.8±0.3）μm，术后2～14周减少到（4.3±0.2）μm，且在术后7～22周维持于（4.4±0.4）μm。可见BT不仅减少ASM，还可减少气道胶原蛋白沉积，但哮喘症状的改善与组织病理学改变间的具体关联有待进一步研究。Keglowich等[15]报道ASM除产生炎症因子导致气道炎症加重外，还产生促血管生成因子促进气道重塑。目前治疗哮喘主要通过药物减轻气道炎症和松弛支气管平滑肌起作用，无法逆转哮喘引起的气道重塑，因此无法从根本上阻止哮喘患者病情迁延恶化[16]。BT是哮喘治疗的一种有力补充，是哮喘患者个性化治疗的新选择[17]。

1.5 药物控制

持续性哮喘的控制需要避免加重环境因素，使用短效β2-激动剂快速缓解症状以及每日吸入糖皮质激素的使用；其他控制药物可用于中度和严重的哮喘，如长效支气管扩张剂和生物制剂。对于患有严重哮喘的患者来说，由于考虑到额外的治疗（包括可注射的生物制剂），他们通常会从哮喘专家的咨询中获益[18]。

哮喘的表型是遗传因素和环境因素相互作用的结果，不同哮喘表型对不同治疗方法的反应有很大的差异。奥马珠单抗是一个针对IgE的单克隆抗体，可以显著改善以过敏型表型为主的哮喘患者病情；靶向白细胞介素4α和白细胞介素5的单克隆抗体对于以嗜酸粒细胞哮喘表型为主的患者具有显著的临床益处；针对白细胞介素13的单克隆抗体对于以2型过敏型表型的哮喘患者也有重要的价值[19]。近期研究[20]，对于重症哮喘，IL-5α亚基单克隆抗体benralizumab，能有效减轻糖皮质激素依赖,可结合IL-5受体，可引起嗜酸性粒细胞凋亡，其即将被FDA批准[21]。沈华浩教授团队[22]通过研究证实了以Bcl-2的抑制剂ABT-737或ABT-199气道局部给药，能够靶诱导炎症细胞凋亡，特别是对于激素治疗无效/抵抗的中性粒细胞型哮喘有着理想的治疗效果。有研究[23]表明，白血病药物伊马替尼可减少重症哮喘患者高气道反应，降低肥大细胞计数并减少类胰蛋白酶的释放，有望成为新的药物靶点。对治疗低剂量吸入性糖皮质激素（ICS）控制不佳的过敏性哮喘，有研究[24]给予口服前列腺素DP2受体拮抗剂QAW039显示有效且耐受性良好。Yanira等人[25]已经研究证明多索茶碱在过敏性和非过敏性肺部炎症模型中均产生明显的类固醇减少使用作用。有研究表明，补充维生素D可以使哮喘发作的风险减半[26]，且可降低需要全身糖皮质激素治疗的哮喘加重的总体发生率[27]。

2.结语

哮喘是一种高度异质性的疾病，哮喘的炎症也十分复杂，仅依靠单一的抗炎通道很难完全控制哮喘炎症的发生发展[4]。重症哮喘可以表现出一系列具有不同症状为主的临床表型，近年来，针对这些临床表型的靶向治疗是重症哮喘治疗上取得的重大进展，根据患者具体情况，采取个性化精准治疗。随着新的治疗手段和药物陆续地运用到临床，重症哮喘治疗进入了个体化治疗的新时代。

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