鼻咽癌治疗相关听力损伤研究进展

文果覃玉桃

广西医科大学第一附属医院放疗科（南宁530021）

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是中国及东南亚地区常见的恶性肿瘤之一，因其特殊解剖部位和生物学行为，放射治疗成为鼻咽癌治疗的首选方案。进入21世纪以后，随着影像学及放射治疗技术的进步，多种化疗药物、靶向药物的综合应用，鼻咽癌患者的5年生存率从上世纪50年代不超过20%到现在75%以上，甚至达到85%，I、II期患者可达到90%以上[1,2]；即使是远处转移者其5年生存率仍可达到25%左右，具有良好预后因素的甚至可达到60%以上[3]。随着生存时间的延长,鼻咽癌患者的生存质量得到越来越多的关注。据报道[4-5]听力损伤已成为鼻咽癌治疗后第二常见并发症（仅次于口干），严重影响患者日常生活。现就鼻咽癌治疗引起的听力损伤进行综述。

1 放射治疗所致听力损伤

鼻咽癌放疗靶区与听觉系统相隔较近，整个听觉通路从外耳、中耳、内耳到听神经、脑干、听觉中枢都可能出现损伤。如果损伤发生在外耳或中耳，则表现为传导性听力下降(Conductive Hearing Loss，CHL)；如果损伤发生在内耳或听神经、脑干等蜗后通路，则表现为感音神经性听力下降(Sensorineural Hearing Loss,SNHL)；二者并存则表现为混合性听力下降(Mixed Hearing Loss,MHL)。

1.1 传导性听力下降（CHL）

理论上来说，鼻咽癌放疗后CHL可以是外耳或中耳损伤所致，但大多数研究证实其主要损伤部位在中耳，外耳损伤较少引起听力下降。Jereczek-Fossa等[6]研究发现耳部射线照射后耳廓、外耳道及耳周区域可能会发生急性和晚期皮肤反应，急性反应包括红斑、干湿性脱屑，较少者还可出现耳廓和外耳道皮肤溃烂，晚期皮肤改变包括萎缩、溃疡、外耳道狭窄和外耳炎。苏振忠等[7]观察鼻咽癌患者放疗后外耳形态学变化，发现外耳放射性损害以皮肤、软骨和耵聍腺的改变为主，包括I、II级急性放射性皮炎、皮肤内耵聍腺受损和耳廓软骨变硬增厚等，皮肤受损程度受照射剂量、局部皮肤细胞敏感性、复合其他损伤和局部感染等因素影响。随着调强放疗的应用，外耳得到更好的保护，所受剂量进一步降低，近年来少有报道外耳损伤致听力下降者。

中耳主要由鼓室、咽鼓管、鼓窦及乳突小房等四个部分构成，其主要功能是将外耳传导的声波转化为机械波继续传导。中耳放射性损伤后可出现CHL，主要表现为放射性中耳炎。研究发现中耳鼓室及咽鼓管是放射性中耳损伤的关键部位[8-11]：射线直接损伤咽鼓管黏膜及咽鼓管软骨，或通过损伤腭帆张肌或其支配神经，造成咽鼓管开放功能障碍；射线损伤中耳黏膜、血管、淋巴管内皮及中耳腔粘液纤毛排送系统，组织液渗出增加，淋巴液回流不畅，分泌物排除受阻。以上几种机制相互作用引起分泌性中耳炎,从而导致CHL。放疗后CHL通常是暂时性的，当咽鼓管功能恢复，中耳积液及中耳负压改善后听力损伤可逐渐恢复；当发生萎缩性（纤维性）中耳炎或听骨链坏死，CHL可成为永久性的。

放射性中耳损伤与中耳受照剂量有关，限制中耳受照剂量可明显降低听力损伤发生[11-14]。上世纪九十年代Emami B就报道急性放射性中耳炎的TD 50/5为4000cGy，慢性放射性中耳炎的TD 50/5为6500 cGy。近年来也有学者对放射性中耳炎与中耳照射剂量相关性进行研究，多数研究显示将中耳鼓室腔及骨性段咽鼓管剂量控制在47Gy以下，可明显减少放射性中耳炎的发生率[11-13]。Wang SZ等[14]研究表明调强放疗能更好地保护中耳功能，如果将中耳腔和咽鼓管峡部剂量限制在34Gy和53Gy以下，即使在2.25Gy/次的大分割照射下，也可减少放射性中耳炎的发生率。郭明等[15]提出了一种新的听觉器官剂量限制方式，即将听觉器官分成高剂量区和低剂量区，分别限制不同照射剂量，这样既能最大程度保护听觉功能，同时可避免过于严格的听觉器官限制从而影响靶区剂量分布及放疗计划优化。

1.2 感音神经性听力下降（SNHL）

鼻咽癌放疗后还可表现为SNHL，放疗后SNHL的发生可能与血管机能障碍、毛细血管数量不足、血管内皮细胞变性、柯蒂器细胞减少、血管退化和纤维化、螺旋器细胞及耳蜗神经纤维化等多种因素有关[6,16]。Rybak LP等[17]研究发现电离福射可使耳蜗组织激发产生大量的氧自由基(ROS),同时降低耳蜗内毛细胞谷胱甘肽(GSH)水平及抗氧化酶活性的下降，认为ROS是放疗后SNHL发生的基本因素。放疗后SNHL可以分为早发型和迟发型两种，早发型（急性）SNHL可在照射后不久发生，在某些情况下，这种听力损伤通常是可逆的或部分可逆的，而迟发型（慢性）SNHL常常是一种慢性的、渐进的和不可逆转的过程，通常发生在照射后6-24个月，可能在数周或数月即发展成完全性聋。杜莎莎等[18]观察鼻咽癌患者放疗后听力损伤情况，发现放疗后听力损伤随时间延长而逐渐加重，6个月达61.8%，2年后达76.3%。Zuur Cl等[19]研究发现调强放疗后轻度SNHL在2年内稳定，中重度SNHL在放疗后3-4年仍在继续进展。Li等[20]与Hsin等[21]的长期随访结果表明放疗5年后SNHL发生率仍可继续升高。对于放疗后迟发型（慢性）SNHL随时间延长逐渐加重这种现象，Honore HB[22]和Yilmaz[23]等认为这是放疗后耳蜗微循环障碍所致，而Low等[16]认为这并不只是常规所认为的放疗后血管闭锁等因素所致，而是放射线的远期生物效应，即活性氧相关的耳蜗细胞凋亡，当这些细胞消耗到一个临界水平时，临床上才能检测出来，而这个过程可能需要数月甚至数年。

已有研究证明放疗后SNHL与内耳受照剂量有明显的相关性[24-26]。人们很早就发现不同组织结构的放射耐受性不同，放疗剂量达到40Gy时可出现呼吸道黏膜受损，50Gy时可出现皮肤受损,而达到60Gy时则会出现内耳受损。关于内耳的耐受剂量尚无统一标准，Grau(1991)曾报道耳蜗耐受剂量是50-60Gy，但目前多数文献报道的阈值低于他的结果。Putten等[27]认为内耳平均受照剂量＞50 Gy是SNHL发生的重要因素，建议内耳辐射剂量控制在50Gy以下。Chen等[28]发现如果耳蜗在内的内耳结构辐射剂量超过48Gy将显著增加SNHL发生风险，建议将耳蜗照射剂量限制在48Gy以内。Chan等[29]报道耳蜗平均辐射剂量＜47Gy时发生严重高频SNHL的患者＜15%。Pan CC[30]和Marks LB[31]等研究表明SNHL发生率在耳蜗受照剂量≥45Gy时明显增高，建议将耳蜗的平均剂量限制在45Gy以内。毛云飞等[32]报道当耳蜗剂量小于44Gy时，只有15.0%的耳朵发生SNHL，建议耳蜗平均剂量限制在44Gy。由于鼻咽癌患者肿瘤靶区与耳部结构相隔较近，过于严格的耳部剂量限制可能会导致肿瘤靶区剂量不足，影响治疗效果，如何在良好地肿瘤控制下最大程度保护听觉功能需要综合各种因素考虑。郭明等[15]提出的将听觉器官分为高、低剂量区分别限制剂量可能是一种切实可行的方式，既可保证肿瘤靶区有充足的照射剂量，又能充分保护听觉器官，但仍需要更多的临床实践进一步证实。

鼻咽癌放疗后还可能存在听神经、脑干、听觉中枢等蜗后通路损伤，但蜗后通路损伤作为放疗后SNHL的原因存在争议。大多数学者研究发现放疗后较长时间内的确存在蜗后听通路功能缺陷[20,34-35]。Petsuksiri J等[34]观察接受调强放疗的鼻咽癌患者听力损伤情况，发现除耳蜗损伤外，蜗神经也可能受损。Wang LF等[35]观察鼻咽癌患者放疗前后的听力变化状况，发现脑干听觉通路可能存在损伤。赵帆等对鼻咽癌患者放疗前后进行电测听和脑干听觉电位(BEAP)检测，结果显示外周听神经和中枢脑干都产生了损伤。也有部分学者认为放疗后蜗后通路无明显损害[16,18,36]。Low WK等[16,36]认为放疗后SNHL损伤部位主要在耳蜗，而蜗后通路仍然保持完整。杜莎莎等[18]研究发现鼻咽癌患者放疗后SNHL损伤部位主要在耳蜗，而听神经通路无损伤，这可能与听神经纤维作为终末分化细胞与耳蜗其他细胞相比对射线耐受剂量更高有关。因此，关于鼻咽癌放疗后是否存在蜗后通路损伤所致SNHL需进一步深入研究。

2 化疗药物所致听力损伤

放疗联合化疗已成为大多数中晚期肿瘤的标准治疗模式。顺铂是包括鼻咽癌在内的头颈部肿瘤最常用的化疗药物之一。众所周知,顺铂具有耳毒性,其耳毒性主要表现在内耳的蓄积性，对内环境稳态、内耳淋巴液、内耳细胞代谢和氧化应激增强产生影响，导致耳蜗感受器及其支配的神经末梢产生损害，出现SNHL。那么放化综合治疗是否会增加SNHL发生风险则备受关注。已有研究证实顺铂和射线辐射有协同作用，会导致SNHL进一步加重[37-39]，但也有学者认为放疗联合顺铂化疗并不增加SNHL的发生率[40-42]。这种矛盾的结论可能是与放化疗的组合顺序、顺铂的分次剂量及累积剂量有关。Walker[43]和Kretschmar CS[44]等曾报道同步放化疗或放疗联合辅助化疗增加了耳毒性，而新辅助化疗联合放疗并不增加耳毒性，他们认为射线与顺铂的协同效应可能是由于辐射后耳蜗充血所致，而放射线前给予顺铂治疗，射线与顺铂的协同效应减弱。Chan等[29]也认为相比于同步化疗，新辅助化疗及辅助化疗在SNHL发生过程中仅发挥次要作用，这可能与同步放化疗时耳蜗充血增加了耳蜗对顺铂的敏感性有关。

早在上世纪七八十年代，有文献[45-47]报道当顺铂累积剂量达到200mg/m2时，6K-8kHZ频率会出现明显的听力损害，2K-4kHZ频率听力损害也可能出现。近年来也不断有学者对顺铂耳毒性与累积剂量的相关性进行研究。Hitchcock YJ等[48]研究发现当顺铂累积剂量达到100mg/m2时，高频听力受损的概率明显增加。Zuur等[49-51]一系列关于不同剂量顺铂所致听力下降的研究结果显示,低剂量顺铂化疗并未增加SNHL发生率，高剂量顺铂化疗(600mg/m2或1050mg累积剂量)则明显增加了SNHL发生率。Bhandare N等[52]检索了大量关于头颈部肿瘤放化后并发SNHL相关文献，发现除了顺铂剂量外，顺铂所致的SNHL与以下因素也有密切关系:内耳照射剂量，顺销给药途径，合并使用利尿剂和氨基糖苷类抗生素，肾功能不全等，认为与单纯放疗相比，放化综合治疗时内耳剂量限制应该更严格，建议将内耳平均剂量限制在45Gy以下（更保守者甚至是35Gy以下）。

3 听力损伤的预防和治疗

鼻咽癌治疗相关性听力损伤是常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量，早期预防可有效减低听力损伤的发生率[53,54]。主要预防措施包括:1、合理应用诱导化疗减少肿瘤负荷，缩小放疗照射范围。2、选用精准的放疗技术，并限制听觉器官的辐射剂量。3、避免一次性应用大剂量的铂类化疗药物。4、放疗期间进行鼻腔、鼻咽部局部冲洗，缓解鼓室高负压，减少鼻咽部及耳部炎症发生。5、预防性药物使用，如神经营养剂、皮质类固醇激素、血管扩张剂、抗氧化剂、细胞调亡抑制剂等。

听力损伤出现后，积极治疗可缓解耳部不适感，降低听力损伤程度。放疗后分泌性中耳炎的治疗，主要分为药物治疗和手术治疗两种方式。药物治疗包括全身和局部抗炎、糖皮质激素、扩血管药物、降低血液纤维蛋白原药物等[55]。传统的手术治疗主要经鼓膜径路手术，包括鼓膜穿刺抽液、鼓膜切开或置管、鼓膜激光打孔及鼓膜部分切除等。近年来报道可经咽鼓管径路手术治疗，最多的是咽鼓管置管术，其治愈及好转率高达89.3%[56]。然而鼓膜穿刺或切开术口闭合、堵塞较快，须多次反复进行鼓膜穿刺/切开，鼓膜置管的留存时间较长(平均留存时间4-6个月)，耳漏、感染、穿孔的发生率高。因此鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎手术治疗获益存在争议，是否行手术治疗及手术治疗时机尚未有统一标准。目前SNHL尚无标准的治疗方案，Chua DY等[57]报道大剂量的皮质类固醇激素、高压氧或5%C02的混合气体疗法等可能是治疗放疗后内耳损伤的有效手段，对于双侧重度感音神经性聋和全聋的患者，人工耳蜗植入术也可改善患者的听力状况。

4 小结

随着医学技术的进步及临床经验的不断累积，鼻咽癌治疗已取得较好的疗效，生存时间大幅度延长，在提高疗效的同时，如何降低治疗后并发症、改善患者生存质量得到越来越多的关注。鼻咽癌治疗相关听力损伤已成为第二常见并发症，严重影响患者的生存质量。放射线、顺铂为主的化疗药物存在耳毒性，且二者存在协同作用。目前较明确的是中耳、内耳损伤，听神经、脑干等蜗后通路作为治疗后听力下降原因仍存在争议。关于放疗计划制定时中耳、内耳的剂量限制，以及顺铂累计毒性阈值等尚未达到统一标准，如何有效预防及治疗听力损伤也可能是今后研究的热点。以上问题均需要进一步深入的研究才能得到解决，期待相关学者投入到更多研究中。