恶性胸腹水胸腹腔内药物治疗简况

（贵州省人民医院 贵州 贵阳 550002）

罗旻 鲁亮 刘云聪（通讯作者）

恶性胸腹水是肿瘤细胞侵袭和转移至胸、腹膜的临床表现，是晚期恶性肿瘤患者最常见的并发症。恶性胸水以肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤最为常见；恶性腹腔积液最常见于消化系统恶性肿瘤及妇科恶性肿瘤，如胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌等。恶性胸腹水可引起胸痛、呼吸困难、腹胀、腹痛、疲乏、厌食、恶病质等症状，使患者生活质量下降，重者可导致呼吸衰竭、心力衰竭，危及患者生命。恶性胸水患者中位生存时间仅为3～12个月。恶性腹水患者中位生存期为5.7个月[1]，1年生存率不足10%。对于此类晚期恶性肿瘤患者，无法治愈，积极有效控制地控制恶性胸腹水，迅速改善患者症状，提高生活质量，延长生命是主要的治疗目的。目前临床上针对恶性胸腹水的处理方法尚未有标准的指南和诊疗规范。对化疗敏感的肿瘤，如小细胞肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、睾丸恶性肿瘤引起的胸腹水应采用有效的全身化疗，并可限制水钠摄入，使用利尿剂对症治疗。如无效或症状明显的患者需行胸膜固定术、胸腹膜腔穿刺抽液或导管置入引流，腔内可注射硬化剂、化疗药物、生物制剂等传统药物，近年来亦有越来越多的临床研究关注抗血管生成药物的局部治疗，且取得了较好疗效。以下就恶性胸腹水的胸腹腔内药物治疗情况进行综述。

（1）硬化剂：滑石粉是最有效的胸膜固定硬化剂[2]，临床使用的医用滑石粉不含石棉成分，注射滑石粉匀浆或喷洒滑石粉粉末控制恶性胸水的疗效相当，一般每次用量为2.5～10g。博来霉素既是一种化疗药物，亦是硬化剂，具有直接杀伤肿瘤细胞和引起胸膜无菌性炎症的双重作用，疗效中等，一般每次用量为45～60mg。其他可供选择的硬化剂还有四环素、短小棒状杆菌、多西环素等，疗效不一。因胸膜腔使用硬化剂可能会引起胸痛，故行胸膜固定术前后常给予镇痛处理，但患者仍可能出现不同程度的疼痛，甚至出现呼吸衰竭、呼吸窘迫综合症等并发症，很多患者不能耐受，临床应用受限。

（2）化疗药物：如铂类药物、紫杉醇、氟脲嘧啶、丝裂霉素、博来霉素、阿霉素、拓扑替康等，可直接杀伤肿瘤细胞，同时可刺激浆膜腔发生无菌性炎性反应，有效控制胸腹水，可选择其中一种或两三种联合给药。局部灌注化疗药物以铂类药物最为常用，且铂类药物中又以顺铂多见。顺铂为第一代有机铂类抗癌药物，属于细胞周期非特异性药物，抗瘤谱广，疗效高，胸腹腔灌注时剂量多少不一，少至30mg/次，多至75～100mg/m2/次，有效率可达60%左右。顺铂局部给药虽较全身化疗的不良反应轻，但部分患者仍可出现恶心、呕吐、胸腹腔疼痛、肝肾损害、骨髓抑制，甚至发生肠粘连、肠梗阻等并发症。胸腹腔灌注顺铂时亦要注意适当水化利尿以减轻肾毒性。卡铂和奈达铂均为第二代有机铂类抗癌药物，其作用机制与顺铂相似，胃肠道反应、耳、肾毒性、神经毒性等比顺铂低，但骨髓抑制强于顺铂。卡铂在铂类药物使用中仅次于顺铂，每次给药剂量少则200mg，多则可达AUC 6。奈达铂临床应用研究则较少，丛莹莹等[3]发现，与顺铂胸腹膜腔内局部治疗相比，奈达铂疗效更优，且奈达铂治疗的消化道症状发生率较低。近年来研究发现，第三代铂类如奥沙利铂、洛铂，由于其理化特点，可能更适合恶性胸腹水治疗。田欣等[4]报道，使用洛铂30mg/m2腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液总有效率为75%。紫杉醇是由植物紫杉提取并合成的抗微管的化疗药物，是一种非水溶性的大分子结构物质，不容易被血管吸收，在腹腔可滞留近48小时而不被清除，而顺铂等传统腹腔灌注药物仅能维持4～5小时。紫杉醇行胸腹腔灌注时剂量多少不一，常用剂量为60～135mg/m2/次。氟脲嘧啶为细胞周期特异性药物，进行胸腹腔灌注时一般用量为0.5～1.0g。细胞周期非特异性药物阿霉素、丝裂霉素和细胞周期特异性药物拓扑替康在恶性胸腹水局部治疗中亦有一定作用。

（3）生物制剂：如白介素-2、香菇多糖、榄香烯乳、甘露聚糖肽、高聚金葡素、沙培林、胞必佳等，不仅通过产生化学性炎症封闭浆膜腔，还能诱导产生多种免疫细胞和免疫因子加强机体免疫功能。该类药物可单独使用或联合化疗药物进行胸腹腔灌注以提高疗效，常见毒副反应为发热、胃肠道反应、疼痛，可预防性使用解热镇痛药物。白介素-2是由激活的T细胞产生的一种淋巴因子，可单用或联合化疗药物进行胸腹腔灌注，剂量一般为每次200～400万U。香菇多糖注射液是从香菇子实体中分离、纯化的高分子多糖，日本于20世纪80年代使用香菇多糖配合化疗治疗晚期胃癌取得了满意疗效，国内有较多作者将香菇多糖单独或联合化疗药物[5]进行胸腹腔灌注用于恶性胸腹水的治疗，亦取得了较好的临床疗效，剂量一般为每次4～10mg。榄香烯乳是从中药温莪术中提取的具有抗癌活性的非细胞毒性抗癌药物，胸腹腔灌注剂量一般为每次200～600mg。姚睿嫔等[6]运用榄香烯乳单药注入胸腹腔治疗难治性卵巢癌胸腹水患者12例，取得了75%的有效率。甘露聚糖肽是从溶血性链球菌中提取的有效成分，具有抗肿瘤及免疫增强作用，胸腹腔灌注剂量一般为每次20～60mg，据报道，甘露聚糖肽胸腹腔灌注治疗恶性胸腹水的有效率可达50～80%。高聚金葡素、沙培林、胞必佳等生物制剂亦有一定临床应用，高聚金葡素是从高效低毒的金黄色葡萄球菌细胞株的代谢产物中提取的生物反应调节剂，胸腹腔灌注常用剂量为4000U；沙培林是一种经青霉素处理的β-溶血性链球菌A群制剂，常用剂量为5KE/次；胞必佳是从红色诺卡菌中提取的细胞骨架，胸腹腔灌注剂量一般为每次400～600μg。

（4）抗血管生成药物：目前常用于胸腹腔灌注治疗恶性胸腹水的抗血管生成药物为贝伐单抗及重组人血管内皮抑制素（恩度）。研究发现，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在恶性胸腹水中高度富集，可刺激新血管生成，并使血管通透性增加，在恶性胸腹水发生发展中起到关键性作用[7]。另外，基质金属蛋白酶（MMPs）与VEGF之间可相互上调基因表达和促进活化，故阻断VEGF信号传导，针对VEGF/MMPs为靶点的治疗目前正成为恶性胸腹水治疗的研究热点。贝伐单抗（Bevacizumab）是首个获得美国食品药品管理局（FDA）批准的血管生成抑制剂，于2004年上市，它是一种重组的人源化抗VEGF单克隆抗体，包含93%人的和7%鼠的蛋白序列，可以与VEGF竞争性结合VEGF受体，从而阻断VEGF的生物学功能。贝伐单抗联合化疗已经用于转移性结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、晚期宫颈癌等多种癌症的一线或二线治疗。临床研究发现，贝伐单抗单药或联合化疗药物局部浆膜腔应用对控制恶性胸腹水有效。杜楠等[8]报道，对72例非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液的患者使用贝伐单抗（300mg）联合或不联合顺铂进行胸腔灌注，有效率分别为83.33%和50.00%（P＜0.05），毒副反应可耐受。El-shami等[9]予贝伐单抗腹腔灌注治疗恶性腹腔积液患者，发现较低的剂量（5mg/Kg）即能较好的控制积液的产生。

重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）是我国学者自主创新和研发的新型重组人血管内皮抑制素，于2005年上市，它能够下调肿瘤细胞表面的VEGF及受体的表达，阻断VEGF诱导的VEGFR酪氨酸磷酸化，并下调MMPs的表达，从而发挥多靶点抗血管生成的作用。恩度一般与化疗药物联合使用，除非小细胞肺癌外，在胃癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、骨和软组织肿瘤、恶性黑色素瘤等肿瘤治疗中也有广泛应用，并取得了不错的疗效。近年来，国内亦有较多临床研究证实恩度具有治疗恶性浆膜腔积液的作用。刘秀峰等[10]报道，单用恩度局部治疗恶性浆膜腔积液即可获得较理想的疗效，联合细胞毒药物腔内化疗的疗效更优，具有协同作用。由秦叔逵[11]牵头的一项多中心的临床研究也证实了上述结果。这项研究将恶性胸腹腔积液患者随机分为3个组：A组（恩度单药组），腔内注射恩度，胸腔45mg/次，腹腔60mg/次；B组（顺铂单药组），腔内注射顺铂，40mg/次；C组（恩度联合顺铂组），为上述两种方案联用，剂量相同。三个组的客观缓解率（ORR）分别为48.51%、46.39%、63.00%，具有统计学意义。对于血性胸腔积液患者，A、C组的ORR分别为71.05%和80%，均显著优于B组的45.16%，提示对血性积液具有显著优势。不良反应方面，A组的消化道毒性、肝毒性、全身症状毒性等不良事件发生率显著低于B、C组，而B、C组之间无明显差异，提示恩度单用具有较高的安全性，而恩度联合顺铂腔内给药亦未增加不良反应。

结语

恶性胸腹水胸腹腔内药物治疗一般只能减轻或控制症状，不能延长患者的生存时间，而且疗效不稳定，复发率较高，目前多以小样本回顾性分析居多，随机对照研究的结果相对较少，期待以后有循证医学证据水平更高级别的研究去分析恶性胸腹水治疗的疗效和安全性。

[1] Ayantunde AA,Parsons SL.Pattern and prognostic factors in patients with malignant ascites:a retrospective study[J].Ann Oncol,2007,18(5):945.

[2]中国恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识组.恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识[J].中华内科杂志，2014，53（3）：252-255.

[3]丛莹莹，刘美艳，蔡莉，等.胸腔灌注奈达铂与顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效比较[J].中华肿瘤杂志，2010，32（6）：467-469.

[4]田欣，张振勇，吴丽娜，等.洛铂腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（8）：740-742.

[5]顾筱莉，陈萌蕾，刘明辉，等.晚期恶性肿瘤合并恶性腹腔积液患者引流及灌注治疗的疗效分析[J].中国癌症杂志，2015，25（12）：994-998.

[6]姚睿嫔，俞超芹，张丹英，等.榄香烯乳单药腔内注射缓解难治性卵巢癌胸腹水（附12例）[J].现代肿瘤医学，2017，25（14）：2288-2290.

[7] Sack U,Hoffmann M,Zhao XJ,et al.Vascular endothelial growth factor in pleural effusions of different origin[J].Eur Respir J,2005,25(4):600-604.

[8] Du N,Li X,Li F,etc.Intrapleural combination therapy with bevacizumab and cisplatin for non-small cell lung cancermediated malignant pleural effusion[J].Oncol Rep,2013,29(6):2332-2340.

[9] El-shami K,Elsiad A,EL-Kerm Y.Open-label safety and efficacy pilot trial of intraperitoneal bevacizumab as palliative treatment in refractory malignant ascites[J].J Clin Oncol,2007,25(Suppl,18):9043.

[10]刘秀峰，秦叔逵，王琳，等.重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液的临床研究[J].临床肿瘤学杂志，2011，16（9）：800-804.

[11]秦叔逵，杨柳青，梁军，等.腔内应用重组人血管内皮抑制素和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心III期临床研究[J].临床肿瘤学杂志，2017，22（3）：193-202.