胸段硬膜外阻滞对慢性心力衰竭治疗的研究进展

仉珊珊，徐扬，李晓慧，罗善顺

慢性心力衰竭（CHF）是一种由于各种原因所导致心脏结构或者功能异常，从而不能够为组织输送氧气，进一步出现以乏力、呼吸困难、下肢肿胀为临床症状，颈静脉压升高、肺部罗音、心脏扩大为主要体征的临床综合征，是器质性心脏病的临床终末阶段。随着人口老龄化的不断加剧，医疗水平的提高，患者生存时间延长，心力衰竭的发病率进一步提高。世界卫生组织预测，到2030年将有2330万人死于心血管疾病，而心力衰竭是导致死亡的主要原因[1]。慢性心力衰竭的普遍性和发展性成为心内科治疗的难题，虽然常规的药物治疗能够在一定程度上改善心力衰竭患者的症状及预后，但是，疾病呈进行性发展。器械辅助治疗是心力衰竭治疗领域的新突破，胸段硬膜外阻滞（TEB），高胸段硬膜外阻滞（HTEB）能够明显改善心力衰竭患者的心脏结构及功能，有其自身的优势。TEB主要通过抑制交感神经来起到治疗作用，然后在此基础上，改善心脏重构，抑制心肌细胞凋亡，预防心律失常。

1 胸段硬膜外阻滞

硬膜外阻滞（EB），也称硬膜外麻醉（EA），是一种广泛应用于外科的麻醉和镇痛技术，采用将局麻药物注入硬膜外腔，阻滞脊神经根，暂时使其支配区域产生麻痹。TEB即在胸椎3～4或4～5棘突间隙内穿刺，到达硬膜外隙通过留置管间断注射一定量的利多卡因或罗哌卡因，阻断胸1～5交感神经，主要用于胸腹部手术的麻醉和镇痛。TEB在手术中对心脏发挥了积极的作用，在冠状动脉旁路移植手术中，TEB的应用能够维持全身血流动力学的稳定，并在术后诱导镇痛[2]。在伴有缺血性心肌病的患者行腹部肿瘤大手术时，TEB能够减少心肌耗氧量，降低应激引起的血压和心率增高，降低围手术期的心肌梗死和心肌缺血等心血管不良事件的发生[3]。在第一次将TEB用于治疗原发性扩张型心肌病合并心力衰竭的患者中发现，TEB能够显著改善心脏功能，降低住院率和死亡率[4]。TEB是原发性扩张型心肌病合并慢性心力衰竭潜在的有用的治疗方法。因此，对TEB进行了广泛的临床及动物实验研究，发现TEB在改善慢性心力衰竭患者的心脏功能及结构中起了重要的作用。

有证据表明，高胸段硬膜外阻滞（HTEB）以改善缺血性心脏疾病患者的心肌血流和左心室功能，缓解顽固性心绞痛[5-8]。在过去的5年里，也有一些报告表明，HTEB改善患者和动物的心脏功能。具体来说，Wu等[9]报道表明，HTEB改善了晚期充血性心力衰竭，对其他药物治疗没有反应的患者的的血流动力学和临床症状。在另一项临床研究中，Wu等[10]还发现，与没有接受HTEB的对照组相比，CHF患者的HTEB后心脏功能明显改善。Chen等[11]进一步发现HTEB在实验性诱发心力衰竭的大鼠中，改善了心室重塑和心脏功能。

2 慢性心力衰竭的TEB治疗机制

2.1 TEB抑制交感神经CHF的发病和发展过程中，收缩功能障碍导致神经内分泌系统过度激活，尤其是交感神经、内皮和肾素-血管紧张素（RAS）系统。这些系统的激活可能会导致儿茶酚胺[12]，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[13]， 内皮素-1（ET-1）[14]和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的过度释放[15]，进而可能直接或间接引起炎症、氧化应激、心肌细胞损伤和凋亡，最终导致心脏重构[16]。交感神经的阻断，既能发挥保护心脏的作用，又能减少副效应。在此背景下，临床中常应用β-受体阻滞剂抑制神经系统的激活。β受体阻滞剂可以改善左室收缩和舒张功能，逆转心脏重构，控制心率，有效预防恶性心律失常，降低CHF患者的前负荷和后负荷[17]。但是，β受体阻滞剂的应用存在很多禁忌症，如心动过缓，支气管哮喘，二度、三度房室传导阻滞。因此，寻找潜在的替代治疗方法是必要的。

有证据表明，高胸段硬膜外阻滞（HTEB）可以改善缺血性心脏疾病患者的心肌血流和左心室功能，缓解顽固性心绞痛。进一步研究TEB在CHF小鼠中交感神经阻滞的作用发现，给予HTEB的小鼠与对照组相比，HTEB组心肌NE，TNF-α，ET-1，AngⅡ的浓度明显减少，光镜下显示，HTEB组的心肌细胞损伤，炎症反应明显减轻。由此可见，HTEB能够在CHF中抑制交感神经系统，内皮及RAS在CHF中的激活，抑制过度产生的激素对心肌的损伤[16]，在CHF的发生发展中起了关键作用。在人体实验中也证实了TEB对交感神经阻滞的作用，在硬膜外注射2 h内，心力衰竭患者的心率和血压的基线水平下降，这也表明HTEB抑制心脏交感神经冲动，降低心率[18]，而心率是CHF的独立预测因子。综上所述，TEB能够抑制CHF相关的交感神经的激活。

2.2 TEB抗心脏重塑扩张性心肌病是导致心力衰竭的主要原因，特点是左室或双室扩张功能受损[19]。扩张性心肌病的主要病理特征是心室扩张、心肌细胞变性和心肌纤维化。心室重构的逆转，尤其是心肌纤维化，被认为是心脏衰竭的主要治疗靶点[19]。研究表明，在扩张性心肌病伴CHF的患者给予4周TEB治疗后，能够明显减小左室舒张末期内径，降低血浆N端脑钠肽前体（NT-proBNP） 水平，显著增加左室射血分数（LVEF）及6 min实验距离。并且延迟强化（LEG）的结果表明扩张性心肌病的心肌纤维化减少[20]，LEG在临床中广泛用来检测心肌纤维化。心肌纤维化可以看作是胶原纤维合成和降解不平衡的结果。心脏细胞外基质胶原蛋白主要包括胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ，在心脏中起固定支持纤维连接的作用。Ⅰ型前胶原氨基端肽（PⅠCP）和Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢNP）分别是心肌胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ合成的血清生物标志物[21]。血清PⅠCP和PⅢNP的增加与心肌重构、心脏功能恶化和CHF[22,23]预后差有关。在CHF患者中，血清PⅠCP，PⅢNP水平高于健康对照组，HTEB能够降低CHF患者血浆PICP，PⅢNP浓度，抑制心肌纤维化，改善心力衰竭患者的心脏重构[18]。另外，交感神经参与心脏胶原代谢。在心力衰竭时，交感神经系统亢进会导致心肌细胞坏死和凋亡，导致修复性纤维化[25]。循环的儿茶酚胺已被证明可以诱发反应性纤维化[25]。因此，HTEB在CHF中的抗纤维化效应也与交感的抑制相关。

另外，在过去的几十年里，临床和实验研究提供了大量的证据，证明氧化应激，即活性氧（ROS）相对于抗氧化防御系统的过量产生，在CHF中得到增强[26,27]。过多的ROS会导致细胞功能紊乱，蛋白质和脂肪过氧化，以及DNA损伤，并可能导致不可逆的细胞损伤和死亡，氧化应激在心脏重塑中发挥了重要的作用[28]。清除ROS，抑制氧化应激反应能够间接抑制心脏重塑，改善心脏功能。经HTEB治疗的小鼠中，心房和心肌中的丙二醛（MAD）和超氧阴离子（O2

-）降低，MAD是脂质氧化的产物，是氧化应激反应的标志物。由此可见，HTEA能够抑制心脏的氧化应激反应，使心房和心肌中的MAD和O2-降低，从而间接抑制了心脏重构，改善了心脏功能[29]。综上所述，TEB能够改善CHF相关的心脏重塑。

2.3 TEB减少心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡已成为心力衰竭发病机制中一个越来越重要的概念。心肌细胞凋亡是心力衰竭的一个重要因素。在衰竭心脏的心肌细胞中观察到细胞凋亡，并与心肌细胞的进展有关，与心脏功能密切相关。在CHF小鼠的交感神经抑制实验中，还观察到HTEB显著减少聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）和凋亡诱导因子（AIF）的蛋白表达水平。PARP参与DNA修复，但如果过度激活，可以耗尽烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和腺苷三磷酸，从而诱导细胞凋亡。另外，据报道，PARP刺激AIF表达，从而间接诱导心肌细胞凋亡。而HTEB组的心脏组织标本心肌细胞损伤程度、异常细胞数量较CHF组明显减少[16]。在其他的实验中也得出了类似的结论，TEB组的小鼠心肌抗凋亡蛋白bcl-2增加，促凋亡蛋白Bax表达减少。从心肌细胞微细结果来看，TEB组小鼠的心肌细胞损伤轻[30]。

此外，氧化应激可通过多种方式导致心肌细胞凋亡，由ROS介导的DNA和线粒体损伤和促凋亡信号激酶激活，激活PARP-1[31]。ROS的过度生成也可能刺激某些凋亡相关基因表达，包括Fas、bcl-2、Bax和p53，诱导心肌细胞凋亡[32,33]。HTEB能够抑制心肌的氧化应激反应，从而减少心肌的细胞凋亡[29]。据报道，交感神经系统和心脏感觉传入神经的活动积极参与急性心肌缺血的反应，过量释放儿茶酚胺可能导致心肌细胞死亡，包括心肌细胞凋亡[34]。过度表达去甲肾上腺素，通过激活心肌细胞的肾上腺素能受体，增加细胞cAMP浓度，磷酸化l型钙通道，增加细胞内钙离子浓度，提高心肌细胞凋亡[35]。研究表明，TEB可以降低梗死区的大小，维持心脏功能。通过TEA阻断交感神经，抑制交感神经儿茶酚胺的释放，减少心肌细胞凋亡，上调抗凋亡蛋白bcl-2，并抑制线粒体细胞色素C和凋亡因子的释放[36]。综上所述，TEB能够减少CHF相关的心肌细胞凋亡。

2.4 TEB抗心律失常心脏衰竭和房颤（AF）通常共存，对死亡率有负面影响，并对医疗资源造成重大负担。房颤和心力衰竭的存在预示着预后差，以及血栓栓塞风险的增加。在心力衰竭中，神经激素不平衡和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致了不适应的生理变化，包括增加的填充压力和后负荷。这些可能导致左心房伸展和纤维化的增加，促进传导异常的发展，促进房颤的启动和维持[37-41]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统也直接导致有节律性的重塑，Ang Ⅱ导致心房纤维化和各向异性传导。心房纤颤可通过多种建立机制促进心力衰竭的发展。心房收缩的缺失会损害左心室充盈，并能使心脏输出减少25%，尤其在舒张功能不全的患者中[42]。Farhad Bakhtiary的研究发现，HTEB能够通过减弱肾上腺素分泌，对自主神经系统的平衡有积极作用，减少冠脉旁路移植术（CABG）后房颤的发生[43]。但是对于这一结果存在争议，在随后一些学者的研究表明，TEB在预防接受CABG的成人患者中房颤的发生没有疗效[44]。但是，HTEB能够影响房颤时的自主神经重构，通过显著降低房颤心房肌神经生长因子（NGF）蛋白表达上调，抑制TH及GAP43蛋白表达上调；显著抑制心房肌神经萌出及不均一性分布，阻止心房自主神经重构[44]。HTEB通过将麻醉平面控制在胸1-5脊髓阶段，抑制心脏交感神经节前纤维，致心交感张力减弱，副交感张力相对增强，减少心脏节律障碍发生[45]。因此，HTEB能减少肾上腺素诱发心律失常的发生，这与HTEB能够延长心肌细胞动作电位时程、延长有效不应期密切相关[46]。研究发现，局部血管紧张素Ⅱ含量增加可促进组织 NGF 表达，促进神经萌出。HTEB可抑制机体肾素-血管紧张素系统的激活[47]，间接抑制NGF表达上调。综上所述，TEB与房颤的自主神经重构有关系，但预防房颤的机制还需要进一步明确。

3 TEB治疗心力衰竭的优势

因TEB对于CHF的治疗机制不清，还未在临床上广泛应用，但从目前的研究可以发现，TEB在心力衰竭治疗上有其独特的优势。HTEB不良反应少而轻，主要为头晕、乏力、低血压等。发生多以初次给药为主，在维持期间发生较少。且不良反应经调整硬膜外利多卡因注射剂量或其他心力衰竭用药剂量即可获得改善。这说明对于CHF患者，行HTEB治疗是安全的。治疗过程中还发现不同CHF患者对硬膜外给药敏感度不同，应根据患者的心力衰竭程度、年龄和对麻醉药的敏感程度个体化用药，尤其是初次给药，但绝大多数患者对HTEB治疗的耐受性良好。CHF患者若收缩压≥90 mmHg，且低血容量存在时，硬膜外初始注射0.5%利多卡因3～5 ml是安全的[48]。尽管TEB对肋间肌的表现有负面影响，但它可以减少膈肌的功能，而且当它被限制在前5个胸段时，对肺的体积影响较小。TEB可以安全地用于呼吸功能受损的患者。改善的胃肠血流量和运动性在动物中是明显的，并且在临床研究中，TEB已经显示出改善大腹部手术后的恢复[49]。

TEB是一种有创操作，意外硬膜穿刺（ADP）被称为硬膜外麻醉的并发症，发生率仅为0.49%。ADP的发生主要与衰老引起的椎间盘的转化、椎体的关节炎、脊柱后凸，以及椎管狭窄引起的硬膜外壁狭窄有关，使针的尖端很难精确到硬膜外空间。这样的困难可能导致多次穿刺，从而增加ADP的风险[50]。在麻醉患者实施TEB时，统计学发现很少出现术后神经系统后遗症[51]。因而，TEB是比较安全的安全高效的心力衰竭治疗方式。

4 小结

CHF是一种慢性的复杂的临床综合症，它的发生发展过程涉及多种因素的共同参与。因此，CHF的治疗同样是针对其发病机制进行的综合治疗。TEB是CHF辅助治疗中里程碑式的新进展，为CHF的治疗提供了新的治疗思路，在阻滞交感神经抑制肾上腺素受体释放的基础上，通过多种途径改善心力衰竭患者的心脏结构及功能。未来还需要进行广泛的临床和实验研究，探究TEB对CHF的治疗机制，从而实现TEB在临床中的广泛应用。