IFITM1在消化系统肿瘤中的研究进展

陈盛隆 张汝一（通讯作者）

（贵州医科大学 贵州 贵阳 550000）

IFITM1是一种17 kDa的膜蛋白，编码基因位于第11号染色体短臂的26 kb区域内。IFITM1除在骨骼中表达水平较低外，于皮肤、胆囊、胰、脾、胃、肝、肾等组织内表达水平相对较高，IFITM1已被发现与抗增殖、抗细胞粘附转导、抗病毒、免疫监视、炎症介导等生物学功能密切有关。近年来国内外学者不仅发现IFITM1在消化道系统肿瘤中存在异常表达，而且在介导肿瘤发生、发展过程中所涉及的信号通路和生物学机制正在被发掘。

1.IFITM1与口腔癌和食管癌

日本学者早期就证实了在头颈部鳞癌细胞中IFITM1 mRNA及蛋白过度表达及在早期侵袭中起着重要的作用，但标本数量有限，只是一项初步研究，近年Ramanathan A[1]对三十八例印度口腔鳞癌活检标本进行半定量RT-PCR检测，第一次确切描述了IFITM1在15例（39%）印度口腔鳞状细胞癌标本中存在过度表达，其中7例呈低水平，8例呈高水平表达，故认为IFITM1可作为口腔癌高信度的诊断生物标志物。为了鉴定食管癌相关基因，我们应用cDNA微阵列技术分析了有食管癌家族史患者食管肿瘤组织的基因表达谱，发现IFITM1基因作为食管癌差异表达基因表达上调[2]，随后，Borg D等[3]利用免疫组织化学方法证实了IFITM1在原发肿瘤和淋巴结转移中的表达明显高于癌旁正常上皮和肠上皮化生，并发现IFITM1的表达对患者的生存率可能有不利的影响。

2.IFITM1与胃癌和肝癌

Jieun Lee等[4]通过RT-PCR和蛋白质印迹法定量检测，表明在胃癌肿瘤细胞株和组织中IFITM1 MRNA及蛋白水平均高度上调，在胃癌肠型IFITM1的表达高于弥漫型，生存分析结果提示胃癌细胞的迁移和侵袭受IFITM1表达的影响，可促进胃癌的恶性进程，进一步研究其表观遗传调控机制，对IFITM1调控区27个CpG位点行定量DNA甲基化分析，表明IFITM1的表达受DNA甲基化的表观调控。关于肝癌，温崇煜[5]通过转录干扰RNA使肝癌细胞中ROCK2基因下调后致使IFITM1的表达上升从而促进肝癌细胞增殖；Fei G等[6]利用液相杂交捕获亚硫酸氢盐测序法检测肝细胞癌DNA甲基化情况，不仅发现IFITM 1基因存在启动子超甲基化现象，还表明其甲基化状态与IFITM1基因的表达水平呈负相关，进一步加深对相关机制学的研究将会有更大的意义。

3.IFITM1与胰腺癌和胆囊癌

早在2002年，国外就有学者就初步证实IFITM1在胰腺癌组织中过度表达，后来Rogers C D等[7]对7例胰腺癌患者和9例非癌患者的胰液进行了基因芯片分析，发现与非癌对照组比较，胰腺癌患者胰液中IFITM1至少有3倍以上的含量，更加肯定了IFITM1在胰腺癌中的地位。对于IFITM1在胆囊癌中的研究相对较晚，近年Li D等[8]研究发现，胆囊癌组织中IFITM1蛋白的阳性表达与肿瘤TNM分期、淋巴转移、浸润深度、及生存率密切相关，且AUC分析显示IFITM1对胆囊罕见的鳞状细胞/腺鳞癌（SC/ASC）和普通腺癌AC的诊断具有较高的敏感性和特异性，认为IFITM1可作为判断胆囊SC/ASC和AC临床诊断、恶性程度及预后的指标之一。

4.IFITM1与结直肠癌

有关IFITM1在消化系统肿瘤的研究中，结直肠癌的研究相对较多，首先，我们使用人类IFITM cDNA探针及血清抗体反应实验检测多种类型肿瘤标本的IFITM1 mRNA的表达水平及患者血清抗体反应情况，发现结直肠癌标本IFITM1 mRNA的表达水平和血清中IFITMl的抗体反应率，均明显高于食管癌、胃癌、肝癌等肿瘤[9-10]。之后骆红蕾等[11]通过明胶酶谱法检测发现，体外转染了IFITM1重组质粒的结肠癌SW480细胞株内基质金属蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9的活性较非转染SW480细胞明显增强，间接证明IFITM1可促进大肠癌SW480细胞的增殖、侵袭和转移能力。Sari I N等[12]研究也发现IFITM1的缺失导致癌细胞的迁移率显著降低，而IFITM1的异位表达促进了癌细胞的迁移，并表明IFIM1是EMT信号在大肠癌中表达的必要条件。

有趣的是，Yu F等[13]在体外细胞实验研究发现IFITM1基因表达与CAV1蛋白相关，且IFITM1可能通过CAV1调控CRC细胞的迁移/侵袭。在IFITM1与结直肠癌的预后研究中，国内外相关研究均认为IFITM1的表达与直肠癌预后不良有关，但与结肠癌预后相关性不是十分明确，这可能与原发肿瘤部位有关，有待进一步研究[14]。综上所述，IFITM1的表达对结直肠癌具有高度特异性，在结直肠癌的发生、发展和预后中发挥着重要作用，IFITM1有望成为结直肠癌诊断标志物和提供一个新型治疗靶点。

5.小结

近年来，研究发现IFITM1在消化道肿瘤中均有过度表达，与肿瘤的发生、发展及预后有关，特别是在恶性肿瘤的侵袭和迁移方面的研究结果较为明确，但对于不同组织来源的肿瘤IFITM1的表达方式和作用机制存在差异，某些肿瘤如口腔癌、胰腺癌、肝癌等需扩大样本量及进一步探索与其相关的生物学机制，以便更加全面、更加精确的阐明IFITM1在消化道肿瘤中发挥的作用机制以及不同类型肿瘤之间存在的异同，将在分子生物学水平为消化道肿瘤的诊断、治疗和预后提供新的思路和途径。