微量元素硒与肾脏疾病关系的研究进展

张夏明　徐刚

硒是人体必需的微量元素，硒缺乏可造成人体重要器官功能失调。克山病、恶性肿瘤、高血压、冠心病、肝病、贫血、大骨节病、糖尿病、妊娠高血压综合征、阿尔茨海默病、癫痫等疾病均与机体缺硒有关[1-3]。近年研究发现，缺硒还与IgA肾病、原发性肾小球疾病（PGD）、急性肾损伤（AKI）、慢性肾功能衰竭（CRF）等肾脏疾病的发生、发展有关[4-9]。本文对硒与肾脏疾病的关系研究进展作一综述，以期为肾脏疾病的治疗提供新思路。

1　硒的体内代谢过程

硒以有机和无机两种形式存在，人体主要通过肠道吸收入血，十二指肠是其主要吸收部位。无机硒通过被动扩散经肠壁吸收入血，有机硒则在小肠中被转化为硒代氨基酸（Se-Met），以主动转运形式被吸收入血。有机硒的吸收大于无机硒。硒吸收入血后，约90%与血浆蛋白结合形成硒蛋白，10%以游离硒形式存在[10]。硒蛋白作为一种运输形式将硒运送到全身各器官和组织，其中肾脏含量最高，肝脏、心脏、胰腺和肌肉含硒量也较高。硒在组织中主要以Se-Met和硒代胱氨酸（Se-Cys）形式储存[11]。硒主要以三甲基硒离子形式经肾脏排泄，肺、肠道、汗液和毛发等途径也可少量排泄。饮食中硒的化学形式和量、年龄、健康状况以及是否存在硫、重金属、维生素等因素均可影响硒在体内的代谢。有学者发现，硒的代谢存在性别差异，这可能与性激素参与调控硒蛋白合成相关RNA的转录以及转录后表达有关[12]。硒是某些硒蛋白酶合成的必需成分，如谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），它大部分在肾脏的近端小管合成，再分泌入血而发挥生理作用[13]。人体调控硒从组织释放到血浆里或是组织从血浆里吸收的作用机制目前尚未清楚。

2　硒的分子生物学特性

人类蛋白质组中存在25种硒蛋白，主要包括GSH-Px家族、硫氧还蛋白还原酶家族（TrxRs）、脱碘酶家族（DIOs）等[14]。现已公认，GSH-Px、谷胱甘肽磷脂氢过氧化物酶（PHGPx）是硒的生物活性形式，其活性中心是Se-Cys；硒蛋白-P（Se-P）含有10个Se-Cys，其功能可能是硒的转运蛋白，也可能属于氧化还原酶类；Ⅰ型碘甲腺原氨酸5′-脱碘酶（5′-ID-I）是含硒酶，1分子酶含1原子硒，活性中心是Se-Cys，由TGA编码，其功能是催化甲状腺激素（T4）向其活性形式三碘甲状腺原氨酸（T3）的转化。

3　硒的生物学作用

目前认为只有与血浆蛋白结合的硒蛋白才具有生物学作用，且为机体营养状态所调节。硒的主要生物学作用如下。

3.1抗氧化作用硒是人体正常运转所必要的硒蛋白的必需组分，Se-Cys是GSH-Px活性位点的一部分[15]。GSH-Px可催化还原型谷胱甘肽（GSH）变成氧化型谷胱甘肽（GSSG），使有毒的过氧化物变为无毒的羟基化物，从而有效清除体内的氧自由基，保护细胞膜的结构与功能不受氧自由基破坏。

3.2抗毒作用硒与重金属有很强的亲和力，在体内能与汞、甲基汞、镉、砷、铅等重金属结合成金属硒蛋白复合物而解毒，并使金属排出体外而拮抗重金属的毒性反应[16]。

3.3抗癌作用硒可抑制癌细胞DNA合成，诱导癌细胞程序性死亡，阻止癌细胞分裂与生长，抑制肿瘤细胞的入侵；也可改善免疫功能、血清细胞因子含量以及CD8+、CD4+T淋巴细胞比值，从而抑制肿瘤生长[17]。硒酶的抗氧化作用，有助于预防癌症。硒也能通过生成活性氧，发挥肿瘤选择性细胞毒反应[18]。现已证实,鼻咽癌、喉癌、口腔癌、扁桃体癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌和白血病等恶性肿瘤的发生、发展与缺硒有关[19-23]。血清硒含量的高低与肿瘤患者癌细胞的浸润程度、恶性程度、远处转移、生存期和预后相关。

3.4调节免疫作用硒广泛分布于巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和网状内皮细胞中，既可促进特异性体液免疫功能，增加体内抗体水平，也能增强非特异性免疫功能、吞噬细胞的吞噬功能和杀菌能力[24]。硒缺乏可使淋巴组织内成熟T细胞数目减少、T细胞依赖的抗原抗体反应受损或使T细胞增殖受损，直接导致免疫功能不全[25-26]。研究发现，补硒治疗使缺硒患者血清硒浓度上升后，细胞免疫功能增强（INF-γ等细胞因子增多，T细胞增殖高峰提前，Th细胞增多），脊髓灰质炎病毒清除速度上升[27]。Hurwitz等[28]对450例HIV血清阳性患者进行双盲随机对照研究发现，补硒治疗可以提高患者免疫力，延缓HIV感染进展，间接升高CD4+T淋巴细胞计数。

3.5调节甲状腺激素代谢作用甲状腺含硒量较高，硒在甲状腺激素合成、活化及代谢中起重要作用。甲状腺内含有多种含硒蛋白，其中最重要的是GSH-Px和脱碘酶（ID）。前者是甲状腺组织中重要的抗氧化剂，保护甲状腺细胞免受氧化应激损伤。后者是一组与甲状腺激素代谢相关的酶，硒对维持这些酶的正常活性至关重要。人体硒缺乏是碘缺乏导致的神经功能异常的辅助因素，其结果可致地方性克丁病和黏液性水肿。此外，缺硒还可使甲状腺激素的关键代谢酶、ID1、ID2、ID3和硒蛋白的水平降低、活性减弱，进而导致T4转化为T3受阻，使T3水平下降，影响甲状腺功能[29]。

3.6心血管保护作用缺硒与高血压、冠心病、心律失常等心血管疾病的发生、发展有关。富硒地区居民心血管疾病发病率明显低于缺硒地区。急性冠脉综合征患者肌钙蛋白I的水平、心血管死亡风险以及心功能不全患者的左心室射血分数均与硒水平低密切相关[30-32]。补硒则可通过减轻氧化应激、降低间隙连接蛋白43去磷酸化、下调TNF-α表达，缩小心肌梗死面积、改善心肌梗死后心室重构、减轻心肌再灌注损伤，保护心功能[33]；也可通过增加GSH-Px等抗氧化剂的活性，抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和细胞外调节激酶（ERK）信号传导通路的激活，减少血管平滑肌细胞向成骨细胞分化，显著抑制氧化应激激活的内质网应激，减少血管平滑肌细胞凋亡，进而减少氧化应激增强所引起的血管平滑肌细胞钙化[33-34]。此外，补硒还可能在预防动脉粥样硬化和改善心力衰竭症状中发挥作用[35-36]。总之，硒可通过清除氧自由基，减轻脂质过氧化修饰和血小板聚集，调节TNF-α等炎性介质等环节，对心血管起重要保护作用。

4　硒与肾脏疾病的关系

硒是若干抗氧化酶类自由基清除剂的必需组分，可保护肾脏免受氧化损伤，也能加强维生素E、辅酶Q-10等非酶类自由基清除剂的抗氧化作用，减轻氧化损伤对肾脏的损害。此外，硒还能通过GSH-Px控制H2O2的释放来调节免疫细胞杀伤作用，保护肾脏。研究证实，AKI、CRF、IgA肾病、PGD等多种肾脏疾病的发生、发展与硒的代谢有关[4-9，37]。

4.1硒与PGDBellisola等[4]对14例IgA肾病患者（其中8例肾功能正常，6例肾功能受损）和14例健康者补硒前后的血硒含量以及血浆中GSH-Px、红细胞胞质中的GSH-Px和血小板胞质中的GSH-Px的含量及活性进行了检测。结果显示，IgA肾病患者补硒前血硒和含硒酶类活性均低于健康者，补硒治疗后可使肾功能正常的8例患者血小板胞质中的GSH-Px活性部分恢复，而肾功能有损伤的6例IgA肾病患者血小板胞质中的GSH-Px活性几乎没有变化。这提示缺硒可导致IgA肾病患者抗氧化能力下降，致其病情加重，而早期适当补硒治疗有助于恢复部分肾功能正常的IgA肾病患者的抗氧化能力，改善病情。一项对45例PGD患者血浆硒、GSH-Px、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量的变化及相互关系的研究结果显示，与健康者比较，PGD患者血浆硒、GSH-Px、SOD含量明显下降，MDA含量明显升高；血硒含量与GSH-Px、SOD呈显著正相关，与MDA呈显著负相关；血清肌酐水平与血浆硒、GSHPx、SOD呈显著负相关，而与MDA呈显著正相关[5]。这提示缺硒使机体抗氧化能力减弱，导致活性氧及其引发的脂质过氧化反应增强不仅是导致PGD发生、发展的重要的非免疫性因素之一，也是使其病变进行性发展、肾功能不断毁损的重要因素之一。而补硒治疗纠正缺硒状态，增强GSH-Px、SOD活性，降低MDA含量，减轻氧化损伤对肾脏的致病作用，在PGD的治疗中可能具有重要意义。文献报道[38-39]，与健康者相比，肾病综合征急性期患者血硒水平明显降低、血MDA含量明显升高，病情缓解后MDA含量恢复正常。这提示低硒导致机体抗氧化能力下降可能是肾病综合征患者急性期氧化应激增强，病情加重的原因之一。Mishra等[39]对48例儿童原发性肾病综合征急性发作期体内的氧化应激情况进行对比研究发现，首发患者血硒明显低于复发患者，而非频繁复发患者和频繁复发患者之间差异并无统计学意义，缓解期患者血硒明显低于正常对照者，而长期缓解者虽仍低于正常对照者，但差异无统计学意义。笔者认为复发患者血硒水平升高的原因，可能与患者接受激素治疗有关。Fydryk等[40]在对一组63例激素敏感型非频繁复发的肾病综合征患者的研究中，也证实大剂量泼尼松治疗后，患者血清硒水平和GSH-Px活性均较治疗前明显升高，认为可能与大剂量泼尼松增加硒的吸收和代谢有关。此外，肾病综合征患者因大量蛋白尿致血浆白蛋白明显降低，可使硒蛋白明显减少，硒的生物学作用难以发挥，尤其抗氧化作用减弱是本病病情加重的重要因素之一。而糖皮质激素治疗可通过改善肾小球滤过膜的通透性，使尿蛋白丢失减少，血浆白蛋白回升，硒蛋白含量增加，硒的抗氧化等生物活性作用得以充分发挥，肾病综合征的病情得以改善。

4.2硒与慢性肾脏病（CKD）研究发现，CKD患者血浆硒水平和红细胞GSH-Px活性均明显降低，且血硒水平与血肌酐和尿素氮水平呈显著负相关，与总蛋白及白蛋白水平呈显著正相关[41-43]。低硒状态可使CKD患者体内硒蛋白或含硒酶活性降低，引起氧化应激反应增强，免疫调节异常、甲状腺激素代谢异常和炎症反应增强，进而对机体产生一系列的影响[8，44-45]。CKD患者体内低硒状态的原因主要与这些患者硒的摄入量减少、吸收不良和血中游离硒增多致其排泄增加等因素有关，尤其CKD5期和透析患者血硒水平更低。随着CKD患者病情进展，血硒水平逐渐下降，导致GSH-Px的合成原料不足，活性逐渐降低。反之，CKD患者肾脏结构和功能损伤进行性加重，且病变多不可逆转，导致GSH-Px的主要合成场所被破坏，使其活性更低，两者互为因果，使CKD病变进行性加重。实验研究发现，补充亚硒酸钠可显著减轻单侧输尿管梗阻模型大鼠肾间质纤维化程度，其机制可能与硒的抗氧化作用，下调肾组织转化生长因子-β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子的表达和抑制肾小管上皮细胞转分化（TEMT）有关[46-47]。

4.3硒与CRF临床对硒与CRF的相关性、CRF患者因硒缺乏导致肾功能障碍的发病机制以及补硒对CRF患者的治疗作用进行了深入研究。Tonelli等[48]对包含2 939例血液透析患者的46个研究进行荟萃分析后发现，血液透析患者的血硒含量明显低于普通人群。一项针对1 041例血液透析患者的前瞻性队列研究表明[49]，血液透析患者血清硒水平与死亡风险呈负相关，尤其是感染性疾病的死亡风险。血清硒水平降低可能导致免疫功能障碍，进而增加血液透析患者感染性疾病的死亡风险。Pakfetrat等[50]研究发现，持续性非卧床腹膜透析患者与血液透析患者一样，血硒含量也明显低于普通人群，低硒可能与透析患者长期慢性氧化应激有关。多项对硒与CRF相关性的研究也发现，CRF非透析和血液透析患者全血硒水平明显降低，GSH-Px和SOD活性降低、MDA水平升高，血液透析患者GSH-Px显著低于非透析患者；血硒与GSH-Px和SOD呈显著正相关，与MDA呈显著负相关[5，8，51]。这提示缺硒可使CRF患者体内含硒酶类活性减低，氧化应激反应增强，氧自由基产生增多，进而引起或加重肾脏病变，而血液透析可使血硒水平和GSH-Px活性进一步降低，加重氧化损伤。此外，上述研究还发现CRF患者血硒状态与TT3、FT3呈显著正相关，与甲状旁腺激素（PTH）呈显著负相关。这提示CRF患者甲状腺激素水平的异常可能与低硒和高PTH相关。Morris-Stiff等[52]对40例接受肾移植的CRF患者，分别于移植前和移植后3、6、12个月进行血硒检测，结果显示30例患者移植前血硒浓度明显降低，但大多数在移植后3个月恢复正常；接受环孢素或他克莫司药物治疗的患者在移植后3、6、12个月时血硒浓度均明显高于基线值，但出现急性排斥反应和巨细胞病毒感染者血硒水平仍显著下降。这提示硒缺乏造成的抗氧化能力减弱可能是慢性移植肾病的发病原因之一。

4.4硒与糖尿病肾病（DKD）DKD是终末期肾病（ESRD）最常见的病因[53]，也是全球ESRD和心血管疾病死亡的主要原因[54]。持续高血糖可致晚期糖基化终产物（AGEs）过度蓄积，AGEs与AGEs受体相互作用诱发的氧化应激反应在DKD的发生、发展中起重要作用[55-56]。氧化应激、AGEs等均可诱导钙黏附蛋白E（E-cadherin）的表达下降，导致TEMT的发生，促进DKD患者的肾间质纤维化[57-58]。有研究表明，DKD患者血浆硒和GSH-Px显著降低[59]。给糖尿病大鼠补充硒可预防氧化应激、防止肾脏损伤，改善葡萄糖内环境和增强外周组织对胰岛素的敏感性。查火兵等[60]研究发现，亚硒酸钠干预组可使DKD大鼠肾组织足细胞裂孔膜蛋白Nephrin的表达显著增多，而肾脏病变明显减轻，血清肌酐和尿蛋白明显降低。这提示补硒可能通过抗氧化、增加外周组织对胰岛素的敏感性、促进肾组织Nephrin表达上调，改善DKD大鼠的足细胞结构，减轻肾脏损害，改善肾功能。Roy等[61]研究显示，亚硒酸钠可通过升高肾组织抗氧化酶的活性，降低脂质过氧化反应，下调TGF-β1的表达，降低细胞凋亡率等作用，从而对DKD大鼠发挥重要的肾脏保护作用。

5　小结

微量元素硒作为体内抗氧化酶的重要组分在维持人体健康中发挥着十分重要的作用。缺硒可能是IgA肾病、CRF等多种肾脏疾病发生、发展的非免疫性致病因素。补硒可能通过减轻氧化应激损伤、调节免疫反应、抑制炎症因子释放、下调TGF-β1等细胞生长因子的表达和抑制TEMT等作用，减轻肾脏病变，改善患者的临床表现和肾功能。当然，目前硒与肾脏疾病相关性的研究尚有许多未知领域亟待探索，其具体发病机制有待进一步深入研究。

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