序贯腹腔热灌注间隔腹腔注射化疗对胃癌腹膜转移的效果观察

张志平　殷永芳　张谋成　胡礼　杨斌　严志龙

胃癌是世界范围内第四大常见肿瘤，位居癌症相关死亡原因的第2位[1]。进展期胃癌侵及浆膜层，易出现腹膜转移，15%～50%的患者初诊时即存在腹膜转移，35%～50%患者术后复发的主要形式为腹膜转移[2]。胃癌腹膜转移常采取姑息治疗，预后差，患者中位生存时间约6个月[3]。如何提高胃癌继发腹膜转移患者的疗效一直是临床关注的重点及难点。近年来临床兴起的腹腔热灌注化疗（HIPEC）是指将含化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，预防和治疗腹膜的种植转移。HIPEC利用肿瘤细胞耐热性差、热效应与抗肿瘤药物的协同作用，以及充分灌注、持续冲刷、洗脱、过滤肿瘤细胞的原理，在胃癌继发腹膜转移的治疗中取得了良好效果[4-6]。腹腔内-全身新辅助化疗方案（NIPS）是指同时联用紫杉醇和替吉奥，将腹腔注射化疗（IPC）与口服或静脉全身性化疗相结合，对胃癌伴腹膜转移患者进行术前化疗。然而，HIPEC需不断腹腔置管，存在持续给药困难，化疗连贯性不够理想；而IPS对化疗药物在腹腔内弥散充分性尚还欠缺。基于以上考虑，笔者团队采用序贯HIPEC间隔IPC的方法治疗胃癌腹膜转移，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料回顾2016年8至12月本院胃肠外科收治的胃癌伴腹膜转移患者17例，其中男12例，女5例；年龄43～74岁，平均56.8岁。本组患者均为胃癌初治，KPS体力评分≥70分，均有不同程度上腹部疼痛、不适症状，胃镜及活检病理确诊胃癌，B超及CT等影像学检查均发现胃癌伴中-大量腹水，排除肝、肺等远处转移情况，常规口服稀钡造影排除系膜挛缩。

1.2化疗方法

1.2.1HIPEC患者全身麻醉后，脐下作纵行1cm切口，气腹针穿刺充入二氧化碳气体，形成12～14 cmH2O压力的气腹。直视下分别于左、右腹直肌外侧缘及脐上、下5cm穿刺置入4个trocar，左上为直径1cm的trocar，其余均为直径0.5cm的trocar；常规留取200ml腹水送脱落细胞学检查，并切取2～3处腹膜结节送病理学检查；分别于肝脏膈面、脾窝及右盆腔各留置1条有多个侧孔的硅胶导管，于右下腹、左下腹、右上腹和左上腹壁引出固定，体外循环管路连接温热化疗灌注机（广州保瑞医疗技术有限公司，BR-TRG-Ⅱ型），予0.9%氯化钠注射液3 000～5 000ml中加入紫杉醇（澳大利亚Hospira Australia Pty Ltd公司，规格：5ml∶30mg，批准文号H20150350）20mg/m2，43℃，400ml/min进水速度，循环热灌注化疗60min；结束后允许腹腔存留灌注液，但不超过1 500ml，关闭循环管路，术后48h内进行第2次HIPEC，共2次。第2次HIPEC后复查患者血常规、肝功能，如患者无严重恶心、呕吐、腹胀，生命体征稳定，排除骨髓抑制及肝功能损害，剩余剂量紫杉醇135mg/m2静脉化疗，同时开始口服替吉奥胶囊（日本大鹏药品工业株式会社，规格：20mg/粒，批准文号H20090045）40mg/m2d1～d14方案口服化疗。

1.2.2 IPC3周后患者再次入院评估，并在B超引导下置入腹腔穿刺管，腹腔内注射紫杉醇20 mg/m2d1、d8联合紫杉醇75mg/m2d1、d8静脉滴注+替吉奥胶囊40mg/m22次/d口服d1～d14，3周/次方案化疗。

1.2.3序贯治疗上述1个周期的序贯治疗后评估患者症状、体征、一般情况及体重增减情况，并复查腹部CT评估原发病灶、腹水、腹膜结节情况；排除全身麻醉下腹腔镜探查禁忌证后行第2次腹腔镜探查置管，方法同前，并行第2周期序贯治疗。

1.3疗效评价序贯治疗2个周期后，按WHO标准评判疗效。腹水完全消失并维持4周以上为完全缓解，腹水减少1/2以上为部分缓解，其余为无缓解。对于疗效达到完全缓解的患者，评估原发病灶可切除性及远处转移、患者手术耐受性，无手术禁忌证选择行腹腔镜探查；对于部分缓解或无缓解的患者继续维持化疗。

1.4结果本组1例患者行1次HIPEC后拒绝再次治疗失访；余16例患者经2个周期序贯化疗后完全缓解7例，部分缓解9例。完全缓解患者出现肝多发转移1例，其余6例患者行腹腔镜探查后行姑息性切除手术（4例患者行姑息性远端胃切除，2例患者行姑息性全胃切除），术中行原方案HIPEC，术后48h再次HIPEC 1次，术后3～4周后开始行辅助化疗。截至本文收稿，行姑息性手术的6例患者术后中位随访时间7.1个月，均无肿瘤复发及远处转移证据。

2　讨论

胃癌常在腹腔、盆腔形成区域性腹膜癌结节，这一现象是胃癌腹膜转移、复发、进展及医源性播散的结果，也是中晚期胃癌常见并发症之一。胃癌腹膜转移治疗较为棘手，由于化疗药物剂量限制性和腹膜血浆屏障的存在，全身静脉化疗效果差。而腹腔直接给药，细胞毒性药物可以增加与游离肿瘤细胞、肿瘤结节接触的概率，最大限度地杀伤肿瘤细胞。目前研究认为借助腹腔热灌注化疗仪的HIPEC技术具有精准控温、恒定流速特点，利用肿瘤细胞不耐热，发挥热疗与化疗的协同作用；另一方面，也会通过覆盖肝、脾、胃、小肠和结直肠及肠系膜腹膜脏层而被吸收进入门静脉，提高对潜在的肝脏微转移灶的治疗效果[5-6]。

紫杉醇通过聚合微管发挥抗细胞有丝分裂作用，有很强的抗肿瘤活性，其单药缓解率达20%。2007年美国国家综合癌症网（NCCN）胃癌治疗指南将紫杉醇类药物为基础的联合治疗方案推荐为晚期胃癌的一线方案（I类推荐）。Markman等[7]的研究已证实，紫杉醇分子量大，腹腔内给药后可以延缓腹膜的吸收，延长局部作用时间，对存在微小残留灶的腹腔恶性肿瘤患者在局部治疗上具有不可比拟的优势。腹腔内与血液中药物浓度高峰比达到1 000∶1，其在腹腔内可持续作用48 h。最近的药代动力学研究表明，紫杉醇的药代动力学是非线形的，延长的或反复的紫杉醇治疗可增加疗效[8]。

胃癌腹膜转移发生率高，预后差，对胃癌腹膜转移的治疗重在预防，其治疗关键时期为腹腔游离肿瘤细胞脱落至形成肉眼可见癌结节的时期。胃癌一旦出现腹膜转移、恶性腹水，即使联合HIPEC及静脉全身化疗等综合抗肿瘤治疗，患者中位生存时间约12.8个月。HIPEC固然存在上述优点，但实施过程中存在反复、持续给药困难，因此序贯HIPEC间隔IPC的方法可间断持续给药，充分发挥紫杉醇药物特性。

本组患者胃癌初治伴腹水，腹膜结节活检和/或游离癌细胞检测证实胃癌伴腹腔广泛转移，行腹腔镜探查，腹腔置管紫杉醇HIPEC后，间隔48h即行第2次HIPEC。13例患者再次腹腔镜探查可见腹膜癌结节明显减少，16例患者腹水不同程度减轻，1例患者因自身原因终止治疗失访；其中6例患者维持2次序贯治疗后，原发病灶缓解，腹水消失，获得姑息性切除原发病灶的机会（远端胃切除4例，全胃切除2例），截至本文收稿，该6例患者均未发现肿瘤复发及远处转移证据。

综上所述，序贯HIPEC间隔IPC的方法治疗胃癌腹膜转移，可为患者争取较好的治疗效果，较长的生存时间，值得临床借鉴。

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[3]Hiroshi Okabe MD PhD,Hiroaki Hata MD,Shugo Ueda MD PhD,et al．A phase II study of neoadjuvant chemotherapy with S-1 and cisplatin for stage III gastric cancer：KUGC03[J]．Journal of Surgical Oncology,2016,113(1)：36．

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[5]Hiroshi Okabe MD PhD,Hiroaki Hata MD,Shugo Ueda MD PhD,et al．A phase II study of neoadjuvant chemotherapy with S-1 and cisplatin for stage III gastric cancer：KUGC03[J]．Journal of Surgical Oncology,2016,113(1)：36．

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