冠心病诊治2017年度盘点

霍勇

在岁末年初之际，回顾过去的2017年，冠心病仍是最受关注的心血管疾病研究领域，从对传统及非传统危险因素的干预到介入治疗及相关药物治疗，从微观层面对复杂临床情况的干预到宏观层面干预模式的创新，热点层出不穷。相关话题和研究有的是对既往认识的挑战，有的是打开了一扇新的窗口。这些新的认识必将在未来改变冠心病诊治的整体图景，为患者带来新的希望。相关文献浩如烟海，本文难免挂一漏万，希望通过撷取有限的几方面内容，使读者对过去一年相关领域的进展得管窥之益。

1　危险因素的干预

1.1PCSK9抗体，家族性高胆固醇血症患者的新希望他汀类药物作为冠心病二级预防药物已应用多年。作为降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的主要药物，他汀类药物可以降低心血管事件发生率。但部分心血管疾病高危患者在已接受最大剂量他汀类药物后血脂仍存在较高的残余心血管疾病风险。家族性高胆固醇血症患者LDL-C明显升高，超过50%的患者在服用最大剂量的他汀类药物后LDL-C仍不能达标。此外，尽管他汀类药物的耐受性良好，但部分患者因不良反应仍难以足量服用或完全难以耐受他汀类药物治疗。这些患者仍有额外的治疗需求。

前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因可编码PCSK9蛋白，可使低密度脂蛋白受体（LDLR）水平下降，从而导致LDL-C水平的升高，其功能获得性突变可导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症。PCSK9抑制剂则能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与LDLR的结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，有效降低LDL-C。

2017年美国心脏病学会（ACC）年会介绍了FOURIER研究的结果。该研究评估了PCSK9抑制剂evolocumab对心血管终点事件的影响。其结果显示，在中位数26个月间，与安慰剂相比，evolocumab可使LDL-C水平的中位数从92mg/dl降至30mg/dl（下降59%），且在研究过程中保持稳定。还能够使主要终点事件——心脏病发作、卒中、因胸痛（心绞痛）住院、血运重建或心血管死亡风险降低15%。而不良事件发生率与安慰剂差异无统计学意义。

PCSK9抑制剂为他汀类药物不耐受、抵抗和家族遗传性高胆固醇血症患者带来了现实的解决方案。

1.2炎症因子，新靶点新证据炎症一直被认为是动脉粥样硬化的重要发病机制。CANTOS研究是关于一种高亲和性单克隆抗人白介素（IL）1β抗体卡那津单抗（canakinumab）的Ⅲ期临床研究。该研究是一项多中心随机双盲研究，纳入了来自39个国家的10 061例心肌梗死后稳定性心绞痛合并超敏C反应蛋白≥2mg/L的患者。该试验将canakinumab的3种不同剂量（50mg剂量组，n=2 170；150 mg剂量组，n=2 284；300mg剂量组，n=2 263）与安慰剂（n=3 344）进行比较。入选人群平均年龄60岁，大多数受试者服用降脂药和肾素血管紧张素抑制剂。主要心血管事件终点（MACE）是非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡。次要心血管终点是需要非计划的血运重建、不稳定性心绞痛。关键性非心血管安全性终点事件包括肿瘤和肿瘤病死率，感染及感染病死率。

这项研究于2017年9月发表在《新英格兰医学杂志》上，其主要结果包括：（1）每3个月皮下注射1次canakinumab可显著降低既往心肌梗死患者超敏C反应蛋白、IL-6等炎性标志物水平。（2）3.7年随访结果显示，50mg剂量组同安慰剂组对心血管影响差异无统计学意义，150mg和300mg剂量组主要终点事件风险分别降低15%（P=0.021）和14%（P=0.031）。150mg剂量组的主要终点和次要终点复合事件风险显著降低17%（P=0.005）。（3）canakinumab可引起轻度中性粒细胞减少，增加致死性感染风险，故使用此药时应监测早期感染的症状和体征。此外，canakinumab有剂量依赖性减少肿瘤发生率和病死率的潜在获益。

总结起来，canakinumab可抑制炎症，显著减少心血管事件发生率。这一研究是动脉粥样硬化炎症理论的直接证明。

2　介入治疗

2.1生物可吸收支架，暂时的退却生物可吸收支架（BRS）被认为是继药物洗脱支架上市后冠状动脉介入治疗领域的又一次革命。然而2017年9月8日，雅培公司宣布将终止其BRS Absorb支架系统的销售。这固然有商业方面的考量，但是根本原因恐怕还是Absorb支架系统在临床试验中的表现与目前新一代的药物洗脱支架（DES）相比，并未显示出明显的优势，反而逐渐显现出支架内血栓等不良心脏事件风险增加的问题。

2017年11月2日，在经导管心血管治疗学（TCT）年会上公布的ABSORBⅢ3年随访和ABSORBⅣ30d随访结果再次证实了上述担忧。ABSORBⅢ3年随访结果显示，与Xience金属支架系统相比，BRS组靶病变失败（TLF）风险更高（13.4%与10.4%，P=0.056），而且靶血管心肌梗死（8.6%与5.9%，P=0.03）和由于支架内血栓导致的靶血管心肌梗死（1.9%与0.6%，P=0.02）都显著更高。3年时支架内血栓的发生率Absorb是Xience的3倍（2.3%与0.7%，P=0.01）。在此基础上BRS的血运重建发生率和缺血驱动的靶血管血运重建率都高于传统的DES。ABSORBⅣ研究采用了更为严格的技术手段以确保BRS的效果，尽管30d的TLF发生率达到了非劣效性检验的标准，但是接受血运重建患者的比例BRS组高于金属支架组（1.5%与0.6%，P=0.03）。

尽管BRS暂时退出了临床应用，但是我们有理由相信，随着材料的改进，完全可吸收支架系统在不远的将来会因更加出色的表现而强势回归。

2.2左主干介入治疗，老问题的新证据无保护左主干病变的血运重建策略在临床实践中经常与指南背离。基于SYNTAX研究建立的SYNTAX积分方法，为无保护左主干介入治疗策略的选择提供了定量评估的手段，似乎解决了相关的争论。目前，临床上普遍应用的新一代DES在诸多方面明显优于SYNTAX研究所应用的第一代紫杉醇洗脱支架，这种器械的进步是否足以改变临床结局，从而改变指南推荐，是学术界普遍关注的问题。

2017年10月31日在TCT年会上公布的EXCEL研究和2016年公布的NOBLE研究共同为这一问题的解答提供了线索。EXCEL研究共入选了1 905例SYNTAX积分≤32分的中低危左主干病变患者，随机分为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）组和冠状动脉旁路移植术（CABG）组。一级复合终点是3年时的全因死亡、卒中和心肌梗死。主要二级终点是30 d时的全因死亡、卒中或心肌梗死以及3年时的死亡、卒中、心肌梗死和缺血驱动的血运重建。结果显示，PCI组和CABG组3年时一级终点发生率分别为15.4%和14.7%，差异无统计学意义。PCI组和CABG组30 d二级复合终点发生率分别为4.9%和7.9%，PCI组占优。PCI组和CABG组3年二级复合终点发生率分别为23.1%和19.1%，差异无统计学意义。值得注意的是两组均有约80%的患者为左主干远端分叉病变，这种情况以往认为更适合行CABG而非PCI。另外，PCI组有77.2%的患者应用了血管内超声优化。

2016年发布的NOBLE研究设计及入选人群均与EXCEL研究类似，但是得到了相反的结论，究其原因在于设定的主要终点不同。除了EXCEL研究纳入的研究终点外，NOBLE研究还将再次血运重建纳入了一级复合终点。事实上，EXCEL研究中PCI组再次血运重建发生率也同样高于CABG组。但是将再次血运重建与死亡这样的严重事件等量齐观是否恰当，值得商榷。

其实EXCEL和NOBLE研究一致表明，在当前的技术水平下（应用新一代DES，普遍应用血管内超生等技术指导PCI）对于中低危的左主干病变，PCI在长期随访中，死亡、心肌梗死等硬终点方面与CABG效果相当，在短期结局方面还有一定的优势。

2.3心源性休克STEMI患者多支血管病变介入治疗策略，积极还是保守不合并心源性休克的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者是否需要在直接PCI时处理非梗死相关血管，对其认识几经变迁。CULPRIT和PRAMI等研究公布以后，目前指南建议可在直接PCI的同时或者同次住院期间处理非梗死相关血管。对于合并心源性休克的STEMI患者，指南一直推荐直接PCI时处理梗死相关血管后如果仍有缺血，同期处理非梗死相关血管。

2017年10月30日，TCT年会上发布的CULPRITSHOCK研究却向这一理念提出了挑战。这是一项随机对照多中心的前瞻性研究，共入选706例合并心原性休克的多支血管病变急性心肌梗死患者。研究随机分为两组，一组仅处理罪犯血管，另一组处理所有严重狭窄的血管，进行同期完全血运重建。一级复合终点是30d内死亡或者因严重肾功能衰竭需要肾脏替代治疗。最终，罪犯血管组和完全血运重建组达到一级复合终点的比例分别为45.9%和55.4%（RR=0.83，95%CI：0.71～0.96，P=0.01）。而死亡风险方面，罪犯血管组也显著低于完全血运重建组（HR=0.84，95%CI：0.72～0.98，P=0.03）；需要肾脏替代治疗的风险，前者同样低于后者，只是差异无统计学意义（RR=0.71，95%CI：0.49～1.03，P=0.07）。其他观察指标，如应用儿茶酚胺的比例和时间、肌钙蛋白T和肌酸激酶水平、出血或卒中的风险，二者差异均无统计学意义。尽管这项研究因纳入了非梗死相关血管为慢性完全闭塞病变的病例（在临床实践中这类病变通常不会在直接PCI时进行干预，因此可能增加完全血运重建组的手术时间和对比剂用量，导致不良后果）而受到质疑。但是这一结果仍然值得深入思考，对于这些高危的STEMI患者，直接PCI时处理非梗死相关血管究竟应该如何把握积极和保守之间的尺度值得深思。

3　药物治疗

3.1PCI后DAPT，该有多长PCI术后双联抗血小板治疗（DAPT）时程一直都是冠心病治疗领域持续争论的焦点话题之一。整体来看，较长的DAPT持续时间有助于降低缺血事件风险，尤其是有心肌梗死病史的冠心病患者获益更为显著，但其代价是在治疗过程中出血事件风险上升。

2017年TCT年会上公布了DAPT-STEMI研究的结果。该研究共纳入了1 100例直接PCI患者。经过6个月的DAPT治疗后，无不良事件患者随机分为阿司匹林单药治疗组和DAPT治疗组继续治疗6个月。主要终点为全因病死率、心肌梗死、血运重建、卒中、心肌梗死溶栓试验（TIMI）定义的大出血。经过18个月的随访，相比DAPT治疗组，阿司匹林单药治疗组在主要终点风险方面差异无统计学意义（4.8%与6.6%，HR=0.73，95%CI：0.41～1.27，P=0.26）。其中，全因病死率分别为0.7%与1.4%（HR=0.51，95%CI：0.13～2.02），心肌梗死发生率分别为1.8%与1.8%（HR=1.02，95%CI：0.38～2.71），血运重建发生率分别为3.0%与3.9%（HR=0.87，95%CI：0.42～1.83），卒中发生率分别为0.7%与0.7%（HR=1.02，95%CI：0.21～5.03），TIMI定义的大出血发生率分别为0.2%与0.5%（HR=0.51，95%CI：0.05～5.57）。

SENIOR研究纳入了1 200例年龄在75岁及以上的冠心病患者，对植入DES和金属裸支架（BMS）后1～6个月的DAPT治疗进行了头对头的比较。随访1年的结果显示，植入BMS和植入DES的患者主要心脑血管事件的发生率分别为16.4%和11.6%。这提示，新一代DES与BMS相比，缩短DAPT时间至1～6个月是安全的。

基于不断更新的研究数据和结果，2017年欧洲心脏病协会（ESC）指南对于DAPT的时程有了新的建议。指南推荐对于急性冠状动脉综合征患者，无论血运重建的策略如何，均应接受12个月的DAPT治疗。对于PRECISE-DAPT评分≥25分的高出血风险患者，DAPT治疗时间缩短至6个月也是合理的。对DAPT治疗的时程应当主要取决于患者个体缺血及出血风险而非支架的类型。对于稳定性冠心病患者，在接受PCI治疗后，无论植入何种类型的支架，根据出血风险的高低，DAPT的时程至少应当在1～6个月。部分缺血风险显著高于出血风险的患者，应当考虑更长时间的DAPT治疗。

3.2需要抗凝的冠心病患者抗栓治疗方案，NOACs时代的新方案冠心病患者在DAPT治疗的基础上联合口服抗凝治疗，出血风险升高2～3倍。因此只有当患者合并心房颤动、心脏机械瓣膜、新近发生深静脉血栓或者肺栓塞等明确证据才考虑三联治疗。随着达比加群、利伐沙班等新型口服抗凝药（NOACs）的出现，为我们治疗这部分患者提供了更多可选方案。

2017年美国心脏协会年会公布了RE-DUAL PCI研究的结果。结果显示，合并心房颤动的PCI患者人群中，相比DAPT联合华法林的三联治疗，使用一种抗血小板药物联合达比加群110mg一日两次或150mg一日两次的双联治疗后，国际血栓和出血协会（ISTH）定义的大出血或临床相关的非大出血风险分别下降了11.5%和5.5%。亚组分析的结果显示，在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中，联合达比加群的双联治疗组，ISTH定义的大出血或临床相关非大出血的比例均低于三联治疗组（110mg组为14.7%与27.8%，150mg组为20.5%与27.1%）。非ACS患者中结果类似（110mg组为16.1%与26.1%，150 mg组为19.9%与24.4%）。

使用替格瑞洛治疗的患者中，联合达比加群的出血风险要低于三联治疗，（110mg为21.2%与37.4%，150mg为23.1%与34.2%）。使用氯吡格雷的患者联合达比加群的出血风险亦低于三联治疗（110mg为14.5%与25.8%，150mg为19.7%与24.7%）。

在由死亡、血栓栓塞和计划外血运重建组成的有效性复合终点方面，研究人员仅在联合低剂量达比加群的ACS患者中观察到了心肌梗死风险上升的趋势（6.3%与3.4%），但与三联治疗的ACS之间差异无统计学意义（P=0.20）。

对于需要抗凝的高出血风险冠心病患者，单联抗血小板药物联合达比加群治疗可能是一种更为安全的治疗方案。

4　模式创新

4.1胸痛中心，中国问题的中国解决方案我国急性心肌梗死的发病率和病死率逐年上升，并呈年轻化趋势，诊疗现状亟待改善。缺乏完善的救治体系导致了我国急性心肌梗死救治存在：（1）诊治缺乏规范流程，漏诊及误诊率高；（2）医疗资源分配不合理，治疗过度和治疗不足现象并存；（3）治疗延误明显，再灌注治疗时间远未达到指南要求；（4）早期再灌注治疗比例低，多数患者未得到有效救治；（5）缺乏系统管理，二级预防措施不到位等诸多问题。

胸痛中心注重流程管理及资源优化利用，通过整合院前急救系统、院内急诊科、心内科及影像科等多学科系统，对急性胸痛患者进行早期诊断、危险分层及分类治疗，从而提高救治效率，改善预后并节约医疗资源。现代胸痛中心的概念已延伸至建立有效的区域急救网络，以实现“在最短的时间内将急性胸痛患者送至具有救治能力的医院接受最佳治疗”为目的。因此，以急性心肌梗死救治为切入点在我国推广建立胸痛中心意义重大。

在国家卫生计生委的支持下，中华医学会心血管病学分会于2013年正式成立胸痛中心认证机构，先后制定了适用于不同级别医院的标准版和基层版胸痛中心认证标准，组织实施自主认证工作。中国急性心肌梗死救治项目以此为契机，通过完善以胸痛中心为枢纽的体系建设，逐步构建完善了政府、社会、院前急救、各级医院四位一体的区域急救网络。至2017年年底，胸痛中心认证机构已认证胸痛中心331家，另有约2 500家医疗中心正在积极完善各项条件等待认证。经过不断改进与完善，胸痛中心建设为医疗质量改进带来了积极的影响，为推动我国心血管急救体系建设作出了巨大贡献，并为日后成立心房颤动中心、心力衰竭中心等认证机构提供可借鉴的重要经验。

4.2专科医师培训，为未来蓄力2015年12月14日，国家卫生计生委等八部委联合下发了“关于开展专科医师规范化培训制度试点的指导意见”（指导意见），并指出：“专科医师规范化培训是毕业后医学教育的重要组成部分，是在住院医师规范化培训基础上，继续培养能够独立、规范地从事疾病专科诊疗工作临床医师的必经途径”“是深化医药卫生体制改革的重要举措，对于医教协同完善我国医师培养体系、整体提升临床医疗水平和质量、满足人民群众日益增长的医疗需求、打造健康中国具有重大意义”。

心血管病专科作为3个试点专科之一，由中国医师协会心血管内科医师分会主导，在2016年年底启动了这一工作，于2017年全面铺开。目前，已经建立了完整的组织架构和培训考核规划。心血管专科委员会下设6个专门的工作委员会，分别负责制定培训标准、实施细则、师资培训及基地督导方案制定等工作。

2017年6月，全国范围内认定了首批69家心血管专科医师培训基地，并对这些基地的师资进行了培训和考核。根据指导意见的精神，确定培训对象为完成住院医师规范化培训并取得培训合格证，拟从事心血管内科临床工作的医师，或需要进一步提升心血管内科专业水平的医师。通过全面、系统、严格的理论知识和技能培训，使其达到具有高素质合格的心血管病学专科医师的要求。能够在上级医师的指导下独立完成心血管病学专科的基本操作和临床工作，同时具备基本的教学能力和临床科研能力。培训时间为3年，培训内容涵盖了心血管专科和相关专科的医教研技能。2018年年初，全国范围内的招生和培训将启动，计划招收学员900余人。2019年将招收冠心病介入治疗等亚专科的学员，体现“专科医师掌握专科技术”的基本原则。

在“健康中国2030”整体战略规划下，2018年我国的医疗体制改革必将走向深化。冠心病作为威胁人民群众健康的重要课题，也必将得到更多关注。如何把国内外研究成果与临床实践相结合，通过模式创新使其惠及广大地域的群众，是中国心血管医师所面临的独特课题。我们相信在党和政府的正确领导下，汇聚全社会的智慧，我们有能力交出合格的答卷。