预防宫腔粘连分离术后再粘连的研究进展

孙亚京 黄益麒 傅萍

宫腔粘连是宫腔或宫颈管内膜基底层损伤后的瘢痕愈合致使宫壁、宫颈、子宫峡部相互粘连，使内膜腔变小，有效内膜容积减少，可引起经量减少甚至闭经、不孕以及胎儿生长受限、胎盘异常种植等[1]。因以色列妇科学家Asherman在1984年第一次完整描述了此病，又称Asherman综合征[2]。宫腔镜下宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhesion，TCRA）被认为是目前诊治宫腔粘连的标准术式[3]，然而TCRA术后的再粘连率可达3.1%～23.5%，中度宫腔粘连术后复发率则可高达62.5%[4]，严重影响了患者的生育功能。因此预防TCRA术后再粘连是宫腔粘连治疗的重要环节，但目前尚缺乏统一预防TCRA术后再粘连的治疗方法，因此，本文就预防TCRA术后再粘连的治疗方法作一综述。

1 全身药物治疗

1.1 雌激素 TCRA术后存在一定程度的子宫内膜损伤，因此术后的子宫内膜修复与再生是预防术后再粘连，提高生育率的重点。雌激素可促进子宫内膜和间质细胞有丝分裂，引起子宫内膜基底层、腺体、间质及血管增生和增厚，使正常内膜组织迅速覆盖纤维化区域，有利于裸露区上皮化，从而恢复内膜功能，减少再粘连形成[5]。TCRA术后以雌激素预防粘连复发、促进内膜修复已成为共识[6]，但目前对雌激素的量以及应用时间尚存争议。目前应用雌激素的治疗方案常为雌-孕激素序贯疗法和单用雌激素疗法，多数研究倾向于前者[7-8]。但也有研究发现大剂量雌激素的连续应用优于周期性应用[9]。而对于雌激素的剂量2015年中华医学会《宫腔粘连临床诊疗专家共识》推荐TCRA术后应用2～4mg/d戊酸雌二醇或等效激素[10]。有研究显示大剂量的雌激素不但对子宫内膜的再生、宫腔创面的修复没有益处，反而可通过与炎症细胞相互作用使得细胞外基质沉积，致使子宫内膜纤维化而失去正常功能[11-12]。另外大剂量雌激素对卵巢排卵功能的明显抑制[13]、体内外雌激素高水平环境所带来的近远期不良反应及额外风险仍不能否定，大剂量雌激素治疗应适当慎重。另一方面，由于雌激素预防粘连与子宫内膜上雌激素受体密切相关，因此，对于子宫内膜破坏严重，宫腔内几乎无正常内膜残存，很难达到满意的疗效。

1.2 抗感染治疗 感染因素包括细菌、病毒、结核及其他非典型病原体[14]，目前尚无证据支持或反驳TCRA术后抗生素治疗的益处与弊端。Nappi等[15]将1 046例TCRA手术患者随机分为两组：试验组术后肌肉注射1g五水头孢唑林钠，连续5d；对照组采用肌肉注射等渗0.9%氯化钠溶液，术后5d发现两组感染率分别为1.3%和1.0%，两组比较差异无统计学意义。但很多学者认为感染通过促粘连因子释放，与内膜机械性损伤协同促使宫腔粘连形成。吴琼蔚等[16]研究了767例宫腔粘连患者，发现有流产刮宫史或诊断性刮宫史的患者仅占58.3%（447/767），另有47.1%的宫腔粘连患者并没有明确的宫腔操作病史。曾薇薇等[17]发现盆腔炎是宫腔粘连的独立危险因素。生殖结核一直被认为可以引起重度宫腔粘连，Xiao等[18]报道683例宫腔粘连患者中5.7%是由生殖结核感染导致。Polosina等[19]研究认为衣原体、支原体感染与宫腔粘连形成存在相关性。因此在宫腔手术前对生殖系统感染进行排查和治疗是有意义的，合并生殖道感染时不适合进行TCRA。

1.3 扩张血管药物 应用于宫腔粘连的扩张血管药物有阿司匹林、硝酸甘油和枸橼酸西地那非等，以阿司匹林报道较多。池余刚等[20]研究了80例宫腔粘连术后患者，发现小剂量阿司匹林可以有效降低重度宫腔粘连术后子宫动脉血流阻力指数和子宫动脉搏动指数，并推荐75mg剂量的阿司匹林为安全有效剂量。Chen等[21]的研究提示阿司匹林可以促进重度宫腔粘连患者TCRA术后子宫内膜的增生和修复，但对生殖的影响并不确定。目前尚缺乏大样本随机对照试验，为阿司匹林等扩张血管药物预防TCRA术后宫腔再粘连提供依据。

2 局部制剂治疗

2.1 生物胶 生物胶类材料使用方便、安全性高，与其他措施联用对预防TCRA术后再粘连有一定作用[22]。临床常用的生物胶制剂有透明质酸、聚乳酸凝胶、几丁糖等。生物胶预防宫腔粘连形成的作用机制分为屏障作用、参与内膜修复作用、抑制组织纤维化形成及抑菌、止血、抗氧化作用[23]。王敏等[24]回顾性分析201例宫腔粘连患者TCRA术后的月经量、内膜厚度、宫腔形态、妊娠情况，认为TCRA术后联合使用球囊导尿管及几丁糖预防宫腔再粘连的临床效果优于单使用球囊导尿管或几丁糖。为了提高生物胶制剂预防宫腔粘连的效果，肖松舒等[25]对生物胶制剂进行了改良与创新，形成新的应用制剂，如可吸收生物膜、自交连透明质酸钠等，并用动物实验证明了生物可吸收膜可在创面停留更长时间，防粘连效果优于浓度相近的生物胶类溶液。肖松舒等[25]研究发现自交联透明质酸钠凝胶具有更好的稳定性，能够有效减少中重度宫腔粘连患者TCRA术后的再粘连发生率，可降低粘连程度，并可改善患者的月经情况。多数研究认为生物制剂预防宫腔粘连有一定疗效[24-26]，但一项荟萃分析认为生物胶制剂对患者妊娠率及妊娠结局缺乏依据[27]。

2.2 羊膜 羊膜作为一种天然高分子生物材料应用于外科有100多年历史[28]。羊膜的生理学、组织学、免疫学特性，使得羊膜制品能起到生物屏障和支架作用，成为残留子宫内膜移行、生长的支架，另外羊膜制品具有抑制炎性反应、抗纤维化及瘢痕形成的作用，并可抑制、下调转化生长因子，其中所含的干细胞样细胞、间充质干细胞等具有分化能力，可促进子宫内膜修复[29]。蔡艾杞等[30]探讨新鲜羊膜移植对中、重度宫腔粘连患者宫腔粘连术后月经模式的影响，将46例患者分成羊膜移植组和几丁糖组，结果认为羊膜植入宫腔能一定程度上优化宫腔粘连患者的月经情况。王欣等[31]、Gan等[32]研究证明羊膜制品在TCRA术后的应用有一定收益。新鲜羊膜取材、保存及运输均不方便，目前冻干羊膜的应用以及其他羊膜制品的研究为羊膜在预防宫腔粘连中的应用提供条件。但羊膜虽然源自健康孕妇，并且进行了严格的病毒血清学检测，但潜在的交叉感染风险仍不能完全排除。另外羊膜制品常以Foley球囊为载体，通过狭窄的宫颈后保持宫腔内羊膜均匀贴附于宫腔内壁，增加了手术操作的难度。这些因素限制了羊膜制品的应用，目前应用羊膜制品于TCRA术后预防再粘连的中心不多，操作缺乏统一标准，期待对羊膜制品的深入研究。

2.3 干细胞 女性的子宫内膜拥有强大的再生能力，其修复可以达到完全再生。对于子宫内膜的再生机制尚不明确，目前子宫内膜干/祖细胞的存在已经广泛认可，Cervelló等[33]提出了自体或异体干细胞替代疗法，期待干细胞自我更新和分化潜能，解决正常子宫内膜细胞缺少的难题。动物实验报道显示骨髓来源干细胞可少量合并至子宫内膜转化成子宫内膜上皮、间质及内皮细胞，可促进损伤子宫内膜修复[34]。也有动物试验证实了人羊膜间充质细胞移植可以促进宫腔粘连模型大鼠损伤子宫内膜的再生[35]。Santamaria等[36]研究提示自体干细胞治疗结合激素治疗可增加宫腔粘连患者月经量、月经持续时间及子宫内膜厚度。总的来说干细胞移植在宫腔粘连患者中的应用缺乏大样本的临床研究，但不失为重度宫腔粘连患者TCRA术后预防粘连研究的新思路。

3 机械屏障治疗

3.1 节育器 TCRA术后应用节育器意见尚不同意。March等[37]认为节育器置入宫腔后能在一定程度上隔离宫腔创面，避免创面发生再粘连，并且应用节育器预防宫腔粘连在放置时间上有较多的选择性。Lin等[38]研究显示中、重度宫腔粘连术后放置节育器可将再粘连形成率降到35%。吴丽芳等[39]认为节育器的屏障面积有限，而且节育器作为宫腔异物，可能引起无菌性炎症反应，存在嵌顿风险；另外取环作为一次宫腔操作，增加了内膜损伤和感染的概率。熊洁等[40]报道应用节育器包裹生物防粘连膜，可延长生物防粘连膜在宫腔内停留时间，其防止粘连复发的效果明显优于单纯放置生物防粘连膜，可作为节育器在TCRA术后应用新的研究方向。

3.2 球囊 常见的宫腔支撑球囊有Foley球囊、三角球囊等。球囊支架可通过阻隔创面，引流术后宫腔内的血液及炎性渗出，减少TCRA术后宫腔再粘连的形成。研究报道TCRA术后使用宫腔支撑球囊可改善月经率达到81.4%～95.0%[41-42]。与节育器对比，宫腔支撑球囊的屏障作用更显著，能提供更大的面积使子宫内膜沿球囊表面修复、增殖，另外球囊嵌顿风险更低，取出方便。但Foley球囊与宫腔不完全匹配，不恰当扩张可能过度压迫宫腔影响内膜修复，并且存在感染及宫颈功能不全的风险，因此 Myers等[43]建议使用三角球囊。尉敏龄等[44]研究显示大部分患者可耐受子宫球囊支架（三角球囊），并愿意推荐给他人；同时术后放置1周“三角球囊”与带尾丝节育器相比并不增加细菌培养阳性结果，未出现明显的临床感染症状。但目前缺乏文章评价此类子宫球囊支架在宫内放置时间对于预防宫腔粘连效果的影响。

4 展望

目前，在临床上预防宫腔粘连术后再粘连多采用综合方式，即药物干预及手术治疗相联合，但难以达到预期的治疗目标。近年来对于宫腔粘连术后再粘连的预防研究多集中于子宫内膜组织再生的细胞学和分子生物学，如子宫内膜干细胞的获取、子宫内膜雌激素受体的信号通路等。笔者认为宫腔粘连术后预防再粘连的重点将不再是反复分离，更重要的是研究子宫内膜再生机制及改进宫内防粘连的器材及制剂。

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