选择性孕酮受体调节剂在子宫肌瘤治疗中的应用研究进展

2018-01-16胡晓丽盛波朱雪琼

浙江医学 2018年24期

胡晓丽盛波朱雪琼

子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，多见于育龄妇女，由于部分患者无自觉症状，其绝对发病率很难确定，子宫肌瘤在生育年龄妇女中的发病率为20%～40%，在50岁的女性中发病率高达70%[1]。药物治疗是治疗有症状但无手术指征子宫肌瘤的主要手段。随着二胎政策的开放，年轻的子宫肌瘤患者对非手术治疗的需求不断增加，尤其是药物治疗。

1 孕激素受体在子宫肌瘤中的表达和作用

子宫肌瘤是雌、孕激素依赖性肿瘤。研究发现，子宫肌瘤组织中的雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）的表达明显高于正常子宫肌层，雌、孕激素共同促进子宫平滑肌细胞增殖和生长[2-3]。其中，孕激素促进肌瘤生长的机制主要包括两方面：一方面上调表皮生长因子和Bcl-2基因表达，另一方面下调TNF的基因表达[4-5]。孕激素受体属于类固醇受体超家族的一员，人体存在两种孕激素受体亚型：PR-A和PR-B。所以，各种抗雌、孕激素的药物可用于治疗子宫肌瘤。

2 选择性孕酮受体调节剂

选择性孕酮受体调节剂（selective progesterone receptor modulators，SPRMs）是20世纪90年代初出现的一类合成性孕激素受体配体，具有孕酮受体激动或拮抗的双重活性，即孕酮受体调节作用[6]。SPRMs具有高度的组织及受体的选择活性，其与孕酮受体的亲和力较高，而与糖皮质激素受体的亲和力较低，即相对于米非司酮而言，能较好地分化抗孕酮和抗糖皮质激素的作用，在临床上具有广泛应用，如紧急避孕，抗早孕，治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症，以及绝经后激素替代治疗等。而米非司酮具有较强的抗孕酮和抗糖皮质激素活性和长期使用所致的“雌激素样作用”，进而引起一系列副不良反应，如潮热和暂时性肝脏转氨酶升高，从而限制了其临床应用[7]。

目前发现，因为化学结构的不同而存在数以百计的选择性孕酮受体调节剂，如醋酸乌利司他（ulipristal acetate，UPA）、Asoprisnil、Telapristone、Vilaprisan、Org31710及CP-8947等。而目前，在子宫肌瘤方面的研究相对较多、具有代表性的SPRMs药物主要包括 UPA、Asoprisnil、Telapristone,Vilaprisan，本文就这4种选择性孕酮受体调节剂在子宫肌瘤药物治疗方面的进展进行综述。

2.1 UPA UPA是一种口服有效的选择性孕酮受体调节剂，对PR-A和PR-B具有高度亲和力，能在靶组织（包括垂体、子宫肌瘤、子宫内膜）中选择性地抑制孕激素的作用，并且其抗糖皮质激素的作用明显低于米非司酮[8]。UPA治疗子宫肌瘤的机制目前尚未明确，目前基础研究提示可能有以下两点：UPA下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及胰岛素样生长因子（insulin-growth factor 1，IGF-1）的表达从而抑制肌瘤细胞的增殖，增加caspase-3的表达及抑制Bcl-2表达从而促进肌瘤细胞的凋亡[9]。2012年，欧盟委员会批准匈牙利Gedeon Richter公司开发的UPA-Esmya，5mg/d，连续最长服用3个月，用于治疗术前有中度至重度临床症状的处于生育年龄的子宫肌瘤患者[5]。该药同时被美国食品药品管理局（FDA）批准作为一种紧急口服避孕药-Ella[10]。

目前关于UPA的临床研究大多处于Ⅲ期临床试验阶段，其中较有代表性的是Jacques Donnez等对UPA短期及长期治疗子宫肌瘤的有效性及安全性等一系列问题的研究。Donnez等[11]将242例严重月经过多及重度贫血的绝经前子宫肌瘤患者随机分为3组，A组采用5mg/d UPA（96例），B组采用 10mg/d UPA（98例），C组采用安慰剂作为对照（48例），连续口服治疗13周后发现3组的月经过多控制率分别为91%、92%、19%（P＜0.01）。同时，绝大多数的患者在药物治疗后的10d内出现停经，其停经指药物治疗后出现的超过35d及以上无子宫出血的情况，允许35d内有1d出现阴道点滴出血，以此指标来评估UPA控制子宫肌瘤导致的异常子宫出血的效果。UPA 5mg/d组和UPA 10mg/d组子宫肌瘤体积分别缩小21%和12%，显著优于安慰剂组，UPA组疼痛减轻的患者比例也明显高于安慰剂组。该研究提示，UPA短期治疗子宫肌瘤时，在控制子宫出血、减小肌瘤体积、改善疼痛方面明显优于安慰剂。Donnez等[12]又进一步比较UPA（5mg/d、10mg/d）与醋酸亮丙瑞林在治疗子宫肌瘤3个月后的疗效，研究发现UPA组患者在用药5~7d后出现停经，而亮丙瑞林组需要21d，提示UPA在控制异常子宫出血上起效更快，而5mg/d及10mg/d的UPA的子宫出血控制率为90%和98%，亮丙瑞林组是89%；减小子宫体积比例分别为20%、22%、47%，该研究发现5mg/d及10mg/d的UPA治疗子宫肌瘤疗效与亮丙瑞林相当。在明确UPA对子宫肌瘤的短期（3个月）疗效后，该研究团队通过纳入209例子宫肌瘤患者，进行4个周期（3个月/周期），每个周期间歇2个月，共18个月的UPA（10mg/d）间断重复治疗，研究发现4个周期结束后患者发生停经的比例分别为79%（165/209）、89%（116/131）、88%（105/119）、90%（96/107），并且肌瘤的体积随着治疗周期的增加而逐渐缩小[13]。该研究提示随着UPA疗程的增加，控制子宫出血和缩小肌瘤体积的功效增加。该团队为了验证UPA长期治疗子宫肌瘤的有效性和安全性，使用UPA 5mg/d及10mg/d连续3个月，并重复2个及4个疗程治疗子宫肌瘤，发现UPA在控制子宫出血、减小肌瘤体积、改善疼痛的疗效与之前的研究相符，并且5mg/d与10mg/d UPA在疗效上并无明显差异，提示UPA 5mg/d已可以达到临床目的[14-15]。Ferrero等[16]通过比较患有巨大多发子宫肌瘤患者（最大肌瘤直径≥10cm）行腹腔镜子宫肌瘤剥除术术前使用UPA口服5mg/d，共3个月（34例）及未处理组（43例），发现UPA组的术中失血量[（507.1±214.9）ml]明显少于未处理组[（684.2±316.8）ml]，UPA组的平均手术时间[（137.6±26.8）min]显著低于未处理组[（159.7±316.8）min]；UPA组的Hb指数[（11.9±1.6）g/dl]明显高于基线水平[（9.1±1.1）g/dl]；术中UPA组均未进行输血治疗，而未处理组有6例患者进行输血治疗；两组的术后并发症无统计学差异。该研究提示巨大子宫肌瘤患者腹腔镜术前予3个月的UPA药物治疗可以明显减少术中失血、Hb指数下降、术后输血概率及手术时间。Levens等[17]将22例绝经前患有症状性子宫肌瘤的妇女随机分为3组，分别接受10mg/d UPA、20mg/d UPA、安慰剂口服3个月经周期或90~102d，其中有18例完成试验。结果发现UPA与安慰剂相比，可明显减小肌瘤的体积（3组的肌瘤体积变化分别是-36%、-21%及+6%），减少经期出血，提高了患者的生活质量。

Luyckx等[18]首次报道了使用UPA治疗子宫肌瘤后患者成功妊娠情况，在52例参与UPA治疗引起症状的子宫肌瘤的药物有效性评估的Ⅱ和Ⅲ期临床试验的患者中，有21例希望妊娠，其中15例（71%）在停药后成功怀孕，共18次妊娠。其中，有12次妊娠成功分娩13例存活的胎儿，6次以早期流产告终，在怀孕过程中肌瘤并无增大，未发现明显的胎儿畸形。Murad[19]报道了1例35岁具有复发性流产史的患有黏膜下子宫肌瘤患者，在连续3个月口服5mg/d UPA后肌瘤从102.4cm3缩小至72.1cm3，停药2个月后妊娠并足月经阴道分娩。

Donnez等[11]比较UPA与安慰剂的疗效发现，不良事件发生率无显著的组间差异，最常见的不良反应是头痛及乳房胀痛，UPA组的头痛和乳房胀痛发生率与安慰组相比并无明显增加，5mg/d和10mg/d的UPA治疗组分别有62%和57%的患者子宫内膜活检呈非生理性改变，而安慰剂组仅为6%，但上述改变在停药后6个月随访期间消失。这种在长期使用选择性孕酮受体调节剂后出现的患者子宫内膜良性的、非生理性的、非增生性的组织学特异性改变，称为孕酮受体调节剂相关性的子宫内膜改变（progesterone receptor modulator associated endometrial changes，PAEC）。Donnez等[12]进一步比较5mg/d和10mg/d的UPA与醋酸亮丙瑞林的疗效发现，3组出现中重度潮热的患者比例分别为11%、10%、40%，提示UPA在引起潮热等不良反应方面小于醋酸亮丙瑞林。前两组的子宫内膜厚度相当于亮丙瑞林组的2倍（分别是9.4和10.7mm），其中接受5mg/d的UPA的患者中有1例出现子宫内膜简单型增生，并在药物治疗结束6个月后各组间的子宫内膜厚度无明显差异，提示UPA的安全性良好。另外，在UPA治疗停止后，月经会在停药后4~5周内恢复，但是子宫肌瘤体积的缩小可以维持到停药6个月后，而亮丙瑞林组的肌瘤会在停药后6个月即恢复至治疗前大小。Donnez等[13-15]发现UPA疗程和药物剂量的增加并不会显著影响生理性内膜改变的发生率，也未增加其他不良反应的发生率。Levens等[17]发现其中1例使用UPA的患者出现没有异型存在的子宫内膜囊性增生，并未发生其他严重不良反应及抗糖皮质激素作用。

综上所述，UPA在控制子宫肌瘤出血、减小肌瘤体积等方面的疗效优于安慰剂，并与亮丙瑞林相当，与亮丙瑞林相比不良反应较少，是术前治疗症状性子宫肌瘤的理想选择。目前欧洲及加拿大推荐术前使用UPA治疗子宫肌瘤的剂量为5mg/d，连续服用3个月。

2.2 阿索立尼（Asoprisnil） Asoprisnil是第1种在治疗子宫肌瘤及子宫内膜异位症方面达到较高临床发展阶段的选择性孕酮受体调节剂[20]，对孕激素受体高度亲和、对糖皮质激素受体中度亲和、对雄激素受体轻度亲和并且不结合雌激素和盐皮质激素受体[3]。有学者发现[21]，Asoprisnil可以通过激活线粒体、TNF相关的凋亡诱导配体（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）以及内质网应激而促进细胞凋亡，并且通过抑制生长因子、血管生成因子及相关受体的表达，抑制细胞增殖能力，从而抑制肌瘤细胞的生长。Xu等[22]在体外培养的肌瘤细胞中发现Asoprisnil激活了未折叠蛋白应答信号通路，并且进一步促进雌激素受体应激导致的肌瘤细胞凋亡。Morikawa等[23]通过Western blot技术比较体外培养的肌瘤细胞及正常子宫肌层细胞内的细胞外基质金属蛋白酶诱导剂（extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、MMP 的组织抑制剂（tissue inhibitors of MMP，TIMPs）以及胶原蛋白水平，发现未予药物治疗的肌瘤细胞中的EMMPRIN、MMP-1蛋白水平偏低，TIMP-1、TIMP-2、胶原蛋白类型Ⅰ和Ⅲ蛋白水平较子宫肌层细胞高；进一步予≥10-7M浓度的Asoprisnil处理肌瘤细胞48h后发现，EMMPRIN、MMP-1蛋白水平明显增加，TIMP-1、TIMP-2、胶原蛋白类型Ⅰ和Ⅲ蛋白水平明显减少，该研究提示Asoprisnil可能通过减少肌瘤细胞外基质中胶原合成及加强EMMPRIN和MMPs的表达从而减少胶原沉积，但对正常肌层细胞没有该作用。

Chwalisz等[24]通过多中心、前瞻性、随机双盲的Ⅱ期临床试验，对129例子宫肌瘤患者分别予Asoprisnil（5、10、25mg/d）或者安慰剂口服，连续12周，结果发现3种不同剂量的Asoprisnil均可明显减小肌瘤体积，减轻盆腔压迫症状，减少月经出血（减少出血量分别达28%、64%、83%），增加Hb水平（3组Hb指数分别增加0.79g/dl，0.58g/dl，0.43g/dl；安慰剂组下降（0.34g/dl）及超过 80%的妇女实现闭经，以上各个症状的改善情况均有明显的剂量依赖性。该研究提示Asoprisnil治疗子宫肌瘤具有一定疗效和安全性，但是该药对患者的骨密度、生育能力的影响及肌瘤复发情况有待进一步研究。Wilkens等[25]在4个试验中心选择33例因肌瘤导致严重症状准备行子宫切除术的绝经前妇女作为研究对象，术前分别予10mg/d或25mg/d的Asoprisnil或者安慰剂口服治疗12周后，经B超发现两药物处理组的搏动指数增加及25mg组的阻力指数明显增加，提示Asoprisnil可在一定程度上减少子宫肌瘤患者的子宫动脉血流速度，其中25mg/d组中91%的患者出现停经。该研究提示Asoprisnil 10mg/d或者25mg/d，持续12周治疗肌瘤导致的经期出血增多的效果较好。

Chwalisz等[24]的研究发现在予不同剂量的Asoprisnil治疗子宫肌瘤的12周内，最常见的不良反应是头痛和腹痛，但治疗组与安慰组相比无明显差异，并且，Asoprisnil对卵巢雌激素的分泌无明显影响。Wilkens等[25]予Asoprisnil 10mg或者25mg 1次/d，持续12周治疗肌瘤时，并未发现严重不良反应。

综上所述，Asoprisnil（5、10、25mg/d，连续治疗 12周）可以明显缩小肌瘤体积，减少子宫出血，减轻盆腔压迫症状，并且无明显不良反应，目前正在进行该药治疗子宫肌瘤的Ⅲ期临床试验，关于不良反应的总结有待进一步的试验结果。

2.3 Telapristone acetate（TPA） TPA是一类对孕激素受体高度亲和、对糖皮质激素受体轻度亲和的选择性孕酮受体调节剂[26]，已用于乳腺癌、子宫肌瘤和子宫内膜异位症预防及治疗的前期临床研究[27]。Luo等[28]选取12例因子宫肌瘤相关症状行子宫切除术的绝经前妇女，将术后标本组织进行子宫肌瘤和肌层平滑肌细胞的体外培养，然后予TPA（10-8-10-6M）和空白组分别作用24、48和72h，用MTT实验发现TPA明显减少子宫肌瘤平滑肌细胞数，而正常肌层细胞的增殖及凋亡指标并无明显变化。用Western blot和PCR方法比较增殖相关的PCNA表达及抗凋亡的Bcl-2蛋白等的表达水平，发现TPA明显减少PNCA的蛋白及mRNA水平，并且降低Bcl-2的蛋白水平，该研究提示TPA可以选择性抑制肌瘤细胞的增殖并且促进其凋亡，而对正常肌层细胞无明显影响。同样地，Maruo等[29]研究发现TPA通过下调PCNA的表达来选择性抑制肌瘤细胞的增殖，并且通过上调Caspase-3和RARP的表达和下调Bcl-2蛋白表达来诱导肌瘤细胞的凋亡，而对正常肌层细胞无这种作用。

在一项随机双盲试验中，Whehle等[30]在30例有临床症状的子宫肌瘤患者中，分别使用不同剂量的TPA（12.5、25、50mg）口服、亮丙瑞林（每月 3.75mg肌肉注射1次）或者安慰剂口服，持续3个月，结果提示各组减少肌瘤大小的程度分别是11%、33%、40%、33%以及10.6%，提示TPA可以明显减小肌瘤的体积。

Loffe等[31]对31例因患子宫肌瘤接受TPA治疗后（12.5mg、25mg、50mg/d，持续口服治疗 77~175d）的绝经前妇女进行子宫内膜活检，结果提示患者子宫内膜在组织学上不活跃或萎缩，增殖和分泌的次数减少，形成了囊状扩张腺体，未发现患者在治疗过程中出现子宫内膜增生或子宫内膜癌。

综上所述，TPA可以在一定程度上缩小肌瘤体积，并且不会增加子宫内膜癌变的风险，但具体临床疗效及不良反应有待进一步的研究。

2.4 Valaprisan（VPR） VPR是一种新型的孕酮受体调节剂，对孕酮受体亲和力较高，其抗孕酮效应是UPA的5倍，并且没有明显的抗糖皮质激素的作用[32]。

目前VPR在子宫肌瘤方面的相关研究较少，Wagenfeld等[32]通过异种移植的方法构建了小鼠子宫肌瘤的动物模型，并每天分别予0.3、1.0和3.0mg/kg VPR口服治疗，共42d，发现VPR可以显著缩小小鼠子宫肌瘤的体积，并且呈剂量依赖性。2017年，Seitz等在16个欧洲国家的约70个临床中心开展一项随机、多臂对照的Ⅱ期临床试验，比较了VPR（2mg/d，持续治疗12周或24周，或治疗12周后一个正常月经周期后再次治疗12周）与UPA（5mg/d）、安慰剂组（使用安慰剂12周，然后用药12周）对子宫肌瘤的疗效及不良反应[33]，发现VPR能够有效减少与子宫肌瘤相关的症状，特别是改善月经过多，提高患者健康相关的生活质量，减小子宫肌瘤大小，同时，安全性数据也显示了有利的安全性特征且无安全性相关问题，认为VPR治疗子宫肌瘤是安全和有效的。目前，本课题组参与的VPR的开放平行组随机国际多中心的Ⅲ期临床试验正在进行中，总体纳入1050例子宫肌瘤患者，中国拟研究140例，来评价VPR与标准治疗相比在子宫肌瘤受试者中的安全性和有效性。