沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的影响因素

吴章民，袁方

作者单位：1 200336 上海,上海交通大学医学院附属同仁医院心血管内科

心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病的终末阶段，在过去的几十年间，在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂等标准抗心衰治疗后，患者死亡率仍然很高[1]。在此情况下，沙库巴曲缬沙坦给心衰患者带来了新的希望。新的药物投入临床使用，由于缺少用药经验，临床医生难免对其持有疑问，本文针对沙库巴曲缬沙坦在临床使用中可能存在的影响因素做一简述。

1 沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦是首个口服血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），由血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体AHU377按1:1摩尔比例化学结合的复合制剂，前者阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，后者经代谢水解、转化为具有生物活性的LBQ657，抑制内啡肽酶，阻止利钠肽降解，提高具有排尿、利钠、扩血管等心衰保护作用的利钠肽水平[2]，而且两者共同作用，比任意单一成分疗效增加，使药物协同、疗效放大[3]。

由Vardeny等[4]完成的PARADIGM-HF研究是改变心衰治疗方案里程碑式的临床研究，比较了沙库巴曲缬沙坦和ACEI类药物依那普利治疗心衰患者的疗效。研究共纳入8442例患者，分别在经过依那普利（10 mg 2/d）和沙库巴曲缬沙坦（200 mg即97/103 mg 2/d）的适应治疗后进入长期研究治疗。该研究在历经27个月的随访后得出结果：相较依那普利，沙库巴曲缬沙坦能够降低心血管病死亡率和心衰住院率（P均＜0.001），全因死亡率下降16%，因心衰恶化急诊就诊率下降34%，心血管病、全因和监护室住院率均减少（P均＜0.001）。 所有预先设定的亚组分析结果均相似，包括年龄、左室射血分数值（LVEF）、心衰严重程度评分、是否合并糖尿病，沙库巴曲缬沙坦组早期住院率或因心衰再发再住院率较依那普利组均下降[5,6]。

在PARADIGM-HF研究中，相较于依那普利，患者对该新型药物有良好的耐受性。尽管低血压较依那普利组更易出现，但不影响继续用药，且肌酐升高和高钾血症发生率较依那普利组更低。导致ACEI-内啡肽酶抑制剂奥帕曲拉研究终止的严重不良反应——血管神经性水肿，沙库巴曲缬沙坦组发生率（包括轻度患者在内）为0.2%，其中仅有0.1%的患者需要儿茶酚胺或者糖皮质激素治疗，与依那普利组相仿。

因此，PARADIGM-HF研究证明了沙库巴曲缬沙坦通过神经激素调节增加血管舒张活性肽、阻断血管紧张素II受体来治疗射血分数下降的慢性心衰患者（HFrEF）的有效性和安全性。基于以上研究结果，沙库巴曲缬沙坦被写入2016 ESC[7]和AHA/ACC/HFSA[8]最新心衰指南中，前者推荐对经过ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等最优化抗心衰治疗后仍有症状的心衰患者，沙库巴曲缬沙坦可作为ACEI或ARB的替代治疗药物；后者直接做ACEI或ARB同等推荐。

2 影响沙库巴曲缬沙坦使用的因素

针对以上如此令人可喜的研究结果，值得思考的是：是否能期望对所有具有潜在适应证的患者使用该药？在将来的临床治疗过程中，有哪些因素可能影响或限制其使用？患者自身特点、不良反应、长期疗效和治疗费用皆为需要考虑到的因素，下文将对这些因素进行详细的分析。

2.1 患者特点PARADIGM-HF研究对象为HFrEF患者，这是一个典型的患者群体。沙库巴曲缬沙坦的成功运用使HFrEF患者的数量稳定或下降，由于冠状动脉疾病的减少，我们将面临着左室射血分数保留的心衰患者（HFpEF）比例在这些年里持续上升的问题。虽然PARAMOUNT研究[9]显示：之于HFpEF患者，沙库巴曲缬沙坦比缬沙坦更有效，但是关于HFpEF的大规模的结局研究仍需不断进行。再则，严重的肾功能不全是PARADIGM-HF研究的排除标准，所以将来临床上对有肾功能不全的患者是否能使用该药还需进一步的临床验证。

PARADIGM-HF研究人群为门诊患者，以及当前的临床指南也是对门诊患者作推荐，缺少最新的住院心衰患者的相关数据。另一方面，心力衰竭失代偿是一能很好反应常规抗心衰治疗无效的临床事件，因此，也许能推进沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB的进程。而且，患者在住院期间开始使用沙库巴曲缬沙坦更有利于剂量滴定和处理不良反应[10]。同时我们必须注意的是，心力衰竭是增加死亡风险的一种状态，必须独立于症状的严重程度和治疗，根据患者的不良预后来进行最佳优化。

2.2 不良反应在PARADIGM-HF研究中，不良反应发生率非常低[4]。肌酐升高≥2.5 mg/dl者，沙库巴曲缬沙坦组3.3%，依那普利组4.5%；肌酐升高≥3.0 mg/dl者，沙库巴曲缬沙坦组与依那普利组分别为1.5%、2.0%。低血压更常出现在沙库巴曲缬沙坦组，发生率为14%，依那普利组为9.2%；症状性低血压、收缩压低于90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者，两组分别为2.7%和1.4%。尽管如此，在临床实践中仍很难预测真正影响这些不良事件的因素，以及其可能对新药使用的限制力。主要原因在于PARADIGM-HF研究有两个准备阶段，患者先接受为期两周的依那普利10 mg 2/d的单盲治疗，随后接受4～6周沙库巴曲缬沙坦（初始剂量为100 mg 2/d，后200 mg 2/d）的单盲治疗。经过两个阶段的准备治疗后，分别有1102/ 10513（10.4%）名和977/9419（10.4%）名患者因不良反应排除入组。因此，很难预测在临床实践中不能耐受沙库巴曲缬沙坦的患者比例。

像许多其他研究病例一样，很可能的是该药在真正临床治疗中用药剂量比临床试验要低。但至少可以保证的是，即使是使用低剂量的沙库巴曲缬沙坦，其疗效也比依那普利要好，但是这些患者的结局比使用全剂量时要差。同时，在PARADIGM-HF研究中，不同的药物滴定方式已被研究并显示有相似的疗效结果。

2.3 长期疗效当临床研究结果运用到临床实践中时，长期疗效常成为一个问题，因为临床研究常只持续一段相对短的时间。PARADIGM-HF研究平均随访时间为27个月。沙库巴曲缬沙坦治疗超出当前研究时间段的长期疗效又是如何？与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦在很大程度上对肾功能具有保护作用。但是，Voors等[11]在一项比较ARNI和ARB对HFpEF患者保护作用研究分析中发现沙库巴曲缬沙坦组尿蛋白升高。鉴于尿蛋白的升高与长期研究中肾功能变化之间存在矛盾，所以该方面还需要进一步的研究和更新的数据加以验证。

在长期的沙库巴曲缬沙坦治疗中，还应考虑到内啡肽酶也负责β淀粉样蛋白的降解，可能造成大量β淀粉样肽在大脑中聚集和沉积。但是，除了内啡肽酶之外，还有其他不同的代谢途径共同负责β淀粉样蛋白的降解。而且由于沙库巴曲缬沙坦的结构设计，并不通过血脑屏障进入大脑，所以PARADIGM-HF研究和多项沙库巴曲缬沙坦安全性分析[12,13]均未观察到认知障碍发生率升高。仍需进一步的多中心、随机、双盲、对照、为期更长的试验来评估患者综合神经认知能力是否有影响。

2.4 治疗费用药物的研发是一个花费极其庞大的过程，许多药物临床测试显示为无效。所以，期望药物公司支持没有收入的临床试验是毫无意义的。因此，必须找到药物成本与医疗系统支持能力之间的一个适当平衡点，如果药物太过昂贵，则这项药物将无法大规模投入临床使用。新药价格对于门诊患者来说，可能更重要，因为门诊患者病情往往比较稳定，但还需长期口服药物治疗。沙库巴曲缬沙坦的成本效益分析给出一个可接受的增量成本效益比[14]，而获益是有时间依耐性的，随着治疗时间越长越好。

3 总结

综上所述，虽然PARADIGM-HF研究是改变我们临床治疗的里程碑式临床研究，但要将临床研究结果复制到临床实践中仍为一项挑战，且研究显示患者2年病死率高达20%，表明抗心衰治疗和药物研究仍是一项艰巨而充满挑战的任务。治疗心衰必须旨在改善患者结局，而不是只为缓解症状。未来在临床使用沙库巴曲缬沙坦的时候，还需关注许多方面，科学用药和规范的患者管理将起到关键作用。