药物基因检测指导的氯吡格雷个体化用药2例

张晶，何胜虎，王大新，陈之遥，刘佳

作者单位：1 225001 扬州,江苏省苏北人民医院心内科;2 215000苏州,苏州大学附属第一医院药学部;3 225001 扬州,江苏省苏北人民医院药学部

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者经皮冠状动脉（冠脉）介入治疗（PCI）围手术期有效的抗血小板治疗十分重要，患者虽接受规范氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，但仍可发生支架内血栓事件。氯吡格雷治疗后血小板残留高反应性（HRPR）为PCI后支架内血栓和主要心血管不良事件的主要原因之一[1]。研究表明，细胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因多态性是冠心病患者口服氯吡格雷疗效及预后欠佳的主要影响因素[2]。因此个体化抗血小板治疗时，应对患者进行基因型检测，尽早识别血小板高反应人群，更换治疗药物或增加氯吡格雷剂量，可降低患者支架内血栓形成风险。

1 病例

病例1 患者女性，74岁，于2016年10月15日因急性冠脉综合征行冠状动脉造影，于前降支（LAD）近中段植入2.5×36 mm支架1枚。出院后规律服用阿司匹林肠溶片100 mg和氯吡格雷75 mg，1次/d，双联抗血小板治疗。同年11月2日8时，患者无明显诱因出现心前区疼痛，伴大汗及背痛，持续不缓解。紧急入院后诊断为急性心肌梗死，急行PCI，结果示：左主干（LM）见明显狭窄；LAD近端开口处起完全闭塞，近端可见支架影，前向血流TIMI 0级；回旋支（LCX）中段多处斑块，远端60%狭窄，前向血流TIMI 3级；右冠（RCA）细小，近中段60%～70%狭窄，前向血流TIMI 3级，于LAD近中段行血栓抽吸术，将2.5×15 mm球囊送至原支架内，由原支架远端至近端球囊扩张。术后给予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg，1次/d，联合抗血小板治疗。血小板聚集抑制率（IPA）为15%，行CYP2C19（*2，*3）基因检测示：CYP2C19*2/*2，为慢代谢型。结合患者冠脉情况将氯吡格雷调整为替格瑞洛90 mg，2次/d。出院后1个月血栓弹力图示ADP抑制率为98.4%，随访6个月，患者无胸闷胸痛及呼吸困难、出血等不良反应。

病例2 患者男性，54岁，于2016年12月因突发左侧心前区压榨性疼痛于外院行冠脉造影示：LAD近中段99%狭窄，LCX中段30%狭窄，RCA中段30%狭窄，于LAD放入支架1枚，术后规律服用阿司匹林肠溶片和氯吡格雷。患者于2017年4月12日又出现左侧心前区压榨性疼痛。患者既往有高血压病病史十余年，最高血压160/100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），服用氨氯地平5 mg 1次/d，自诉血压控制尚可；2型糖尿病病史5年，未服药，血糖控制情况不详。入院行PCI示：LAD近端原支架内45%狭窄，回旋支近端85%狭窄，右冠近端70%狭窄。根据病情，建议行支架植入术，但患者家属要求药物治疗。氯吡格雷基因型检测结果示：CYP2C19*1/*2，即中间代谢型。反复询问患者，获知患者入院前2月因胃部不适自行服用奥美拉唑肠溶片20 mg 1次/d。结合药物基因检测结果及用药史，换为替格瑞洛90 mg 2次/d，停用质子泵抑制剂，患者症状好转后出院。出院随访2月，患者未诉明显胸闷、胸痛症状。

2 讨论

两例患者PCI后均规律双联抗血小板治疗，病例1为支架植入术2周后出现胸闷胸痛，血小板抑制率示氯吡格雷低反应，CYP2C19检测为慢代谢型。再次造影示支架内血栓形成，血栓抽吸术后抗血小板方案调整为替格瑞洛90 mg 2/d。治疗1月后血栓弹力图示ADP抑制率强，随访6个月患者无不良反应。排除手术操作、患者服药依从性，药物相互作用后，考虑支架内栓塞是氯吡格雷低反应所致。病例2为氯吡格雷中间代谢型，发生于晚期支架内栓塞前2月，患者自行服用奥美拉唑肠溶片。研究表明接受氯吡格雷治疗的患者如联用质子泵抑制剂，可增加心血管事件发生率。奥美拉唑等质子泵抑制剂主要经过CYP2C19代谢，与氯吡格雷联用会竞争性抑制氯吡格雷代谢活化，降低抗血小板作用[3]。PCI后长期服用氯吡格雷的患者，应避免联用CYP2C19抑制剂，如必须使用可选择非CYP2C19途径代谢的泮托拉唑等，且需错开两药的服用时间。替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝药酶CYP2C19基因型的影响，对于氯吡格雷慢代谢或疗效不佳人群可考虑换药[4]。2例患者出现支架内栓塞原因为CYP2C19基因多态性和药物相互作用引起氯吡格雷疗效降低所致。

CYP2C19是人体中重要的药物代谢酶，在氯吡格雷代谢中起重要作用，其等位基因的缺失是造成氯吡格雷反应个体差异的重要因素[5]。CYP2C19在亚洲人群中的突变比例达到60%～70%，且个体差异达100倍。根据该酶活性大小，人群有强、弱代谢者之分。中国人CYP2C19弱代谢者表型几乎均为CYP2C19*2和CYP2C19*3。ELEVATE-TIMI56试验结果表明CYP2C19*2等位基因携带者血小板反应性显著高于非携带者，氯吡格雷治疗后血小板高反应是亚急性支架内血栓形成的原因之一[6]，是内外因素共同所致，内部因素主要与氯吡格雷体内吸收、代谢的基因多态性有关，其中CYP2C19功能基因缺失等位基因者氯吡格雷活性代谢产物明显降低，心血管不良事件发生率明显升高；外部因素有：年龄、体质指数、胰岛素抵抗、依从性、药物相互作用和疾病严重程度等[7]。制定抗血小板治疗方案时，可对患者进行药物代谢基因检测，并考虑各方面的危险因素（尤其是潜在的药物相互作用），制定个体化用药方案。