Graves眼病与相关miRNA的研究

花蕊 孙曙光

（大理大学临床医学院内分泌科 云南 大理 671000）

甲状腺相关眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是成年人最常见的眼眶疾病的一种，属于自身免疫性疾病的一种，但TAO的确切发病机制目前尚不清楚。Graves眼病（Graves’ophthalmopathy，GO）也称为TAO。GO临床上主要表现为眼球突出、眼外肌的运动障碍、眼痛、眶周水肿，严重影响人们健康和生活。MicroRNAs（miRNAs）是一类非编码小分子RNA，许多研究显示miRNA可能在自身免疫性疾病的发生发展过程中发挥重要的调控作用。研究miRNA与GO的关系，可以为今后的GO的治疗提供新思路，本文就其作一综述。

1.GO与miRNA概述

1.1 GO

Graves病是一种常见的自身免疫性疾病。在临床上，GO影响了50%～60% Graves甲状腺功能亢进的患者。GO的临床特征性表现包括突眼，眶周水肿，眼睑退缩，疼痛，复视，视神经病，变视力下降。GO的发病机制目前仍无明确的定论，多认为与自身免疫、甲状腺功能失调、遗传、环境、吸烟、感染等相关[1]。目前研究认为GO的相关症状是眼眶组织病理改变过程的结果。眶内成纤维细胞是导致GO的主要靶细胞及效应细胞[2]。GO被认为与眼眶成纤维细胞中存在的抗原有关。

1.2 MicroRNAs

MicroRNAs（miRNAs）是真核生物体内的一类长度约为20～23个核苷酸并具有基因高度保守性的小分子非编码单链RNA。miRNA 通过与靶mRNA 3’端非翻译区特异性碱基配对结合，降解靶mRNA，或者抑制靶基因的翻译，在许多关键细胞途径中起着重要的调节作用，如细胞的发育、分化以及凋亡[3]。与神经突触形成、病毒感染甚至肿瘤的转移等密切相关[4]。

研究显示一系列RNA(miRNA)直接或间接参与了固有性和适应性免疫应答，从而可能在自身免疫性疾病的发生发展过程中发挥重要的调控作用[5]。最近的一些研究表明，自身免疫性疾病如类风湿性关节炎[6]，系统性红斑狼疮[7]，溃疡性结肠炎[8]和银屑病[9]与改变的miRNA表达有关。因此，基于炎性自身免疫病与相关miRNA改变表达的相关报道，我们考虑miRNA也可能与GO相关。

2.相关MiRNA介绍

越来越多的研究证实，miRNA异常与自身免疫性疾病的发生有密切的关系，寻找与GO发病相关的miRNA，可为GO的发病预测及临床治疗提供一个新的方向。下面将针对目前研究的热点进行介绍。

2.1 miRNA-155

miRNA-155（miR-155）可通过增强炎性T细胞发育来促进自身免疫性炎症[10]。miR-155的表达可以通过核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-κB）途径诱导[11]。miR-155通过抑制细胞因子信号传导抑制蛋白1（SOCS1）和SHIP1来促进炎症，这是NF-κB通路中重要的两个负调节因子。另一方面，在GO眼病患者中IL-1b和TNF-α可以通过激活眶内成纤维细胞中的NF-kB途径来诱导炎症，脂肪产生和浸润[12]，考虑miR-155的表达增加，从而促进Graves眼病中的眼部炎症和纤维增殖。

2.2 miRNA-146a

miRNA 146a（miR-146a）是炎症性自身免疫性疾病中相对熟知的miRNA。微小RNA 146a似乎通过诸如TRAF6和IRAK1分子下调靶基因从而抑制NF-κB途径起作用。这导致炎症反应的终止或缓解[13]。韩国Jin Sook Yoon等研究者基于这一背景，集中研究了在由IL-1β诱导的眶内成纤维细胞炎症的炎性细胞模型中的miR-146a，实验证实来自GO患者眶内脂肪组织中的miRNA-146a显著高于非GO受试者。miR-146a似乎通过调节眶内成纤维细胞中的炎症蛋白表达和细胞功能来导致GO发病。

2.3 miRNA-125a

已知miRNA 125a（miR-125a）是调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子（RANTES），白细胞介素（IL）-6和转化生长因子（TGF）-β负调控因子。Inoue Y等人对Graves 病（GD）患者外周血单核细胞（PBMCs）中miR-125a的表达进行了定量，实验结果表明GD患者PBMCs中miR-125a的表达显着降低，且研究数据表明miR-125a表达随年龄增长而下降，这也是首次报告miR与年龄之间的相关性。而miR-125a作为RANTES，IL-6和TGF-β的负调节剂，所以Inoue Y等研究人员认为在GD患者中，miR-125a的下调可能间接促进Th17细胞的分化并导致GD发育[14]。

2.4 miRNA-21

Tong Bo-ding等研究者通过测试正常受试者及甲状腺相关性眼病（TAO）受试者眶内成纤维组织中miRNA-21（miR-21）的表达[15]，证实TAO受试者中miR-21在眶内成纤维细胞中的表达高于无TAO的受试者。TGF-β是参与纤维化进程的关键病理介质[16]。TGF-β1以时间和浓度依赖方式诱导miR-21表达，miR-21通过TGF-β1促进I型胶原mRNA表达和总胶原产生。Tong Bo-ding等人的实验表明miR-21增强增殖，减少细胞凋亡，促进TAO眶内成纤维细胞分化。表明miR-21是眶内成纤维细胞中的抗细胞凋亡因子[15]。抑制miR-21表达可以为未来TAO的治疗抗纤维化治疗。

2.5 miRNA-346

滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）广泛参与自身免疫疾病的发病机制，转录因子Bcl-6在调控Tfh细胞分化中有重要作用，miR-346可以在转录和翻译水平上抑制Bcl-6，miR-346的表达与Graves病患者的Bcl-6 mRNA水平和CD4+CXCR5+T细胞百分比呈负相关，miR-346可能通过触发CD4+CXCR5+T细胞中的Bcl-6参与GD的发病机制，Juan Chen等研究者发现GD患者的循环CD4T+细胞中miR-346显着下调[17]，miR-346可作为治疗Graves患者新靶点。

3.前景展望

近年来随着对miRNA的深入研究，其对GD、TAO等的发病机制、诊断方法、治疗措施的研究开辟了新的方向，对GO的发病机制有了进一步的研究，可使其治疗更具有针对性，然而，目前关于与GO相关的miRNA研究仍处于初级阶段，大多数miRNA是否可成为作为靶向治疗的生物标志还需进一步研究来测试其可能性。

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