重症肌无力外科治疗进展

黄川 佟宏峰

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的自身免疫性疾病，主要累及神经肌肉接头突触后膜的乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor，AChR)，常表现为某些特定横纹肌群呈现波动性和易疲劳性的肌无力症状，其年发病率约4.4～6.1/100万，患病率约64～94/100万[1]。胸腺在诱导和维持MG发病、发展过程中起重要作用，胸腺切除(thymectomy，Tx)已成为治疗MG的有效手段。近年来，随着循证医学研究的深入和微创外科技术的进步，MG外科治疗亦迎来新的发展契机。本文旨在回顾MG外科发展历史，对MG外科治疗的理论基础、手术方法及进展进行综述。

1 MG外科治疗的理论基础

胸腺与MG的发病密切相关，因此了解胸腺的解剖和功能具有重要意义。

1.1胸腺解剖与MG胸腺呈上尖下宽的椎体形，通常分为左右两叶，位于胸骨柄与心包、大血管之间的前上纵隔内，上极可达颈根部，下界位于前纵隔。胸腺起源于第3对咽囊，在胚胎发育过程中逐渐下降至纵隔，胸腺复杂的迁移过程易导致异位胸腺产生。异位胸腺发生率达39.5%～71%[2-3]，可分布于颈部脂肪、甲状腺后、气管旁、无名静脉后、心包前、主-肺动脉窗、膈神经旁、心膈角等。异位胸腺残留导致疾病缓解率明显降低[2，4-5]，成为Tx术后病情持续或复发的重要根源。因此，MG外科治疗强调清除全部胸腺组织，以期最大限度地缓解症状。

1.2胸腺功能与MG胸腺是人体重要的中枢免疫器官，在T细胞的发育、分化、成熟、增殖过程中发挥重要作用。T细胞在胸腺皮质区经过阳性选择，获得主要组织相容性复合体限制性，拥有对外源性抗原应答的能力；此后进入皮髓交界及髓质区经过阴性选择，通过与树突细胞及巨噬细胞递呈的自身抗原接触，只有不能识别自身抗原的T细胞才能得以发育，从而获得自身免疫耐受性；在此过程中约95%T细胞凋亡，最终仅有3%～5%发育为成熟T细胞，进入周围淋巴器官发挥免疫功能。同时，胸腺还是人体免疫-神经-内分泌网络的重要组成部分，胸腺基质细胞可分泌胸腺素、胸腺肽、胸腺生成素和胸腺体液因子等多种肽类激素，不仅在胸腺内以旁分泌的方式参与调节T细胞的发育、分化和成熟，还进入血液以内分泌的方式调节外周免疫器官和神经内分泌系统的功能[6]。

胸腺功能异常在T细胞致敏活化、诱导自身抗体产生、免疫稳态失调等过程中发挥重要作用。增生胸腺中的肌样细胞可表达与AChR类似的抗原，抗AChR CD4+T细胞活化，起负性调控作用的调节性T细胞比例减少或功能障碍，自身免疫耐受机制遭到破坏，诱导B细胞分化并产生高亲和力的乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody， AChR-Ab)。约30%～50%眼肌型和80%～90%全身型MG患者AChR-Ab阳性，AChR-Ab能与突触后膜上的AChR结合，通过直接抑制AChR功能、促进AChR降解、激活补体介导膜溶解等机制导致神经肌肉传递障碍[7]。现有研究显示切除胸腺后细胞免疫和体液免疫均受抑制，AChR-Ab水平下降，但AChR-Ab水平变化与病情改善程度不一致，提示AChR-Ab并非惟一致病因素[8-9]。

1.3MG的胸腺病理改变

1.3.1胸腺增生与MG：约80%～90%MG存在胸腺病理改变，其中60%～70%表现为胸腺增生，多见于40岁之前发病的早发型MG。病理表现为胸腺髓质扩大，淋巴细胞增生，B细胞浸润，伴生发中心形成和分枝状增生的毛细血管，内皮细胞肿胀。电镜下见淋巴细胞形成丰富的胞浆突起并相互呈交指状，毛细血管内皮细胞间有缝隙结构形成[10]。

1.3.2胸腺瘤与MG：约15%～20%MG伴胸腺瘤，多见于中老年患者，以全身型MG为主，病情重、进展快，易累及咽喉肌和呼吸肌，肌无力危象发生率高。胸腺瘤诱发MG的机制与胸腺增生不同，有观点认为胸腺上皮样肿瘤细胞可诱导产生自身反应性T细胞并释放至外周淋巴器官，后者诱导B细胞产生AChR-Ab[11]。按照胸腺瘤的WHO病理分型，A型胸腺瘤的细胞呈梭形及卵圆形，呈实性片状或车辐状排列，无或仅有少量未成熟T细胞；B1～B3型胸腺瘤含有上皮样肿瘤细胞，B1～B3型胸腺瘤中上皮细胞含量依次由少到多、未成熟淋巴细胞由多到少；AB型胸腺瘤由淋巴细胞较少的A型胸腺瘤和富含淋巴细胞的B型胸腺瘤混合而成，呈弥散分布的结节状生长。AB、B1及B2型胸腺瘤与MG关系密切，其中B2型合并MG的发生率可达25%，A型和B3型胸腺瘤合并MG的发生率不足10%，而胸腺癌及其他非胸腺上皮来源的胸腺肿瘤则极少合并MG[12-13]。部分胸腺瘤患者因合并MG而得以早期发现，因而预后更佳，但迄今鲜有研究提及胸腺瘤病理类型与MG病情预后的关系。

1.3.3非增生性胸腺与血清阴性MG：10%～20%MG患者AChR-Ab呈阴性，其中约70%可检出骨骼肌特异性酪氨酸激酶(muscle-specific tyrosine kinase，MuSK)抗体。约10%MG患者AChR-Ab和MuSK-Ab呈双阴性，其中约50%采用新的检测方法可检出低亲和力AChR-Ab，另有约20%可检出低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)抗体[11]。MuSK-Ab阳性MG往往起病急、症状重，易累及延髓肌群。LRP4-Ab阳性MG以女性居多，病情较轻，较少累及呼吸肌。MuSK-Ab和LRP4-Ab阳性MG患者极少合并胸腺瘤，病理常表现为非增生性胸腺，皮髓质萎缩，脂肪浸润，淋巴细胞散在分布，常伴角化囊性的胸腺小体，无生发中心形成。胸腺在血清阴性MG发病中的作用尚不明，胸腺切除疗效不佳，以药物治疗为主[14-15]。低亲和力AChR-Ab阳性MG患者多以四肢肌肉受累为主，部分伴胸腺增生，疾病特点和治疗与AChR-Ab阳性MG类似。

2 MG外科治疗的发展历程

早在1901年，Weigert便提出胸腺肿瘤与MG有关，1911年Sauerbrach首次发现切除增大的胸腺可改善MG症状。1936年5月Blalock为一位饱受MG症状折磨的女性患者实施了经胸骨正中劈开胸腺囊肿切除，术后症状得以明显缓解，成为MG外科治疗的里程碑，时至1944年他完成了20例胸腺切除，其中13例症状均得以改善。随着胸腺在MG发病中的作用得以揭示，学者们认为Tx可去除胸腺内AChR抗原并清除自身反应性T细胞，减少胸腺和外周淋巴细胞产生的AChR-Ab，从而达到治疗MG的目的。因此，Tx逐渐成为MG的重要治疗手段之一。

早期Tx以经胸骨劈开或联合颈部切口为主，追求清除胸腺、颈部及纵隔脂肪的“扩大切除”，疗效虽确切，但手术创伤大、恢复时间长。1992年Landreneau等[16]完成首例经胸腔镜(VATS)胸腺瘤切除，1995年Yim尝试了VATS胸腺切除治疗MG，开创了胸腺外科的微创时代。Yoshino于2001年完成首例机器人辅助胸腔镜(R-VATS)胸腺切除，操作灵活、精准，便于彻底清除胸腺，疗效良好。截至2012年，全球已有超过100家中心完成超过3500例R-VATS胸腺切除，术后完全缓解率达57%[17]。尽管有学者对微创胸腺切除(minimally invasive thymectomy，MIT)的清扫彻底性及远期疗效提出质疑，但愈来愈多的研究证实MIT与开胸术式疗效相当。Hess等[18]和Friedant等[19]分别总结2000余例因MG或胸腺瘤行Tx者，MIT不仅有助于减少手术失血量、胸管留置时间和住院时间，而且在围术期并发症、肿瘤切除率、MG疾病缓解率、胸腺瘤复发率及5年生存率等方面均可获得与开胸术式相同的疗效。目前，以VATS和R-VATS为代表的MIT以其创伤小、恢复快、切口美观、术野清晰等优点，日益广泛应用于胸腺外科领域。

尽管MG外科历史已近百年，但学界仍存质疑，究其原因如下：(1)外科治疗MG的机制尚未完全阐明，Tx后骨髓和淋巴系统内仍残留致敏淋巴细胞；(2)10%～20%MG可自然缓解，Tx术后疾病缓解是手术的功劳还是疾病的自然进程不得而知；(3)影响MG预后的因素众多，既往研究中疾病分型、病程、用药、手术方式和评效标准各异，证据级别不高。因此，亟需说服力强的前瞻性研究证实Tx的疗效。

基于此，研究者于2006年～2012年发起了MGTX研究[20]，来自六大洲、18个国家的67家中心参与其中，共纳入126名不伴胸腺瘤的美国重症肌无力协会(myasthenia gravis foundation of America，MGFA)分型 Ⅱ～Ⅳ型MG患者，采用清扫彻底、广为接受的T-3b术式，即胸骨正中劈开胸腺切除(transsternal thymectomy， T-3)对比手术+泼尼松与单独泼尼松的疗效差异。结果显示，手术组不仅术后3年平均定量重症肌无力评分更低(6.15vs. 8.99，P<0.001)、平均泼尼松用量更少(44 mgvs. 60 mg，P<0.001)，还可降低病情加重需要的住院率(9%vs. 37%，P<0.001)和免疫抑制剂使用率(17%vs. 48%，P<0.001)。作为MG外科领域迄今为止设计最为完善、证据级别最高的研究，该研究结果强有力地支持了Tx在MG治疗中的地位。

3 MG手术分类与疗效评价

由于胸腺解剖特殊和对清扫彻底性的要求，Tx术式多种多样，究竟孰优孰劣，目前仍充满争议。2000年MGFA根据手术入路和切除范围提出了Tx的分类，并定义了治疗后状况的分类，该标准定义详细、可操作性强，便于定量评估MG病情变化，现已成为研究MG手术疗效和预后的良好工具[21]。

3.1经颈胸腺切除(transcervicalthymectomy，T-1)

3.1.1标准切除(basic， T-1a)：此术式仅经颈部切口于包膜内取出胸腺，通常仅能切除胸腺中央区的颈-纵隔叶，该术式显露不佳，无法清扫纵隔脂肪，仅能清除约40%～50%胸腺，易残留异位胸腺，且一旦出血难以控制，现已基本淘汰。

3.1.2扩大切除(extended， T-1b)：此术式利用特殊胸骨牵开器以改善纵隔显露，可在包膜外完整切除胸腺并清扫纵隔脂肪，可清除约75%～80%胸腺，手术疗效有所提高。Shrager[22]报道迄今为止最大宗经颈扩大胸腺切除术(164例)，围术期严重并发症仅1例(单侧喉返神经损伤)，术后3年、6年完全稳定缓解率为33%和35%，与开胸术式相比，具有创伤小、恢复快的优点，被认为是可媲美胸腔镜的微创术式。但不少研究报道T-1术后胸腺残留率可高达60%～90%[23-25]，目前多数学者将其局限于肺功能较差、无法耐受开胸且胸腺瘤直径小于3 cm者。

3.2经胸腔镜胸腺切除(videoscopicthymectomy，T-2)

3.2.1标准切除(classic， T-2a)：此术式仅显露单侧胸腔，清除肉眼可见的胸腺和纵隔脂肪，并向上清除颈部胸腺及周围脂肪，可清除约80%～85%胸腺组织。

3.2.2扩大切除(extended， T-2b)：需显露双侧胸腔，清除纵隔内胸腺及周围脂肪，并联合颈部切口清除颈部胸腺和气管前脂肪。T-2的胸腺清除率与开胸术式相当，具有术野操作清晰、创伤小、疼痛轻、恢复快、切口美观等优点，目前已成为MG外科主流术式。近来，有学者尝试经剑突肋缘下入路的胸腔镜，避免了对肋间神经的损伤，术后疼痛轻、切口隐蔽、美容性好，在手术失血量、清扫范围、胸腺瘤切除率等方面效果与T-2相同[26-27]。

3.3T-3术式

3.3.1标准切除(standard， T-3a)：此术式经部分或完全胸骨劈开，清除颈部和纵隔胸腺。

3.3.2扩大切除(extended， T-3b)：此术式要求完整切除颈部和纵隔胸腺，尽可能清除纵隔脂肪，可清除约85%～95%胸腺组织。T-3破坏了胸骨完整性，创伤大、疼痛明显、美观性差、术后恢复慢，但得益于显露清楚、操作方便，便于完整切除胸腺并彻底清除周围脂肪，尤其是合并胸腺瘤、胸腺体积较大或肿瘤外侵明显时，手术疗效确切，目前仍是多数外科医生常用术式。Masaoka等[28]总结375例T-3b手术疗效，非胸腺瘤性MG和胸腺瘤性MG术后1年、3年、5年、10年的疾病缓解率分别达22.4%、36.9%、45.8%、55.7%和27.5%、32.4%、23.0%、30.0%。

3.4经颈-胸骨联合切口胸腺切除术(transcervical-transsternalmaximumthymectomy，T-4) 此术式采用颈部切口+完全胸骨正中劈开，整块切除颈部及纵隔胸腺，切开双侧纵隔胸膜，彻底清除颈部、纵隔和心包周围脂肪，旨在最大限度减少胸腺残留，胸腺清除率达98%～100%，手术有效率达70%～95%。鉴于T-4创伤较大，部分学者采用VATS联合颈部切口的方法也可达到相似疗效。Shigemura等[29]报道VATS联合颈部切口平均可多清除1.3 g颈部胸腺，有效减少颈部胸腺残留，颈部操作仅需(23±12)min，而且并不增加手术并发症。Zielinski等[30]采用经剑突下入路联合颈部切口以达到扩大清扫，胸腺清除率和疾病缓解率达到与开胸术式相似的疗效。

4 MG手术适应证

MG一旦确诊，应由神经内科首诊治疗，治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫球蛋白和血浆置换等，并推荐进行多学科讨论以决定患者是否需手术及介入时机。MG伴胸腺瘤者和不伴胸腺瘤的MGFA分型Ⅱ型以上患者行Tx的疗效确切，宜尽早接受手术。不伴胸腺瘤的MGFA分型Ⅰ型(眼肌型)MG有30%左右的自然缓解率，是否应手术存在争议。有研究[31-33]显示MGFA分型Ⅰ型MG发病半年内行Tx后完全稳定缓解率达26.4%～64%，改善率达58.2%～87.5%，优于药物治疗。但多数学者建议MGFA分型Ⅰ型MG首选药物治疗，对于药物治疗失败、有向全身型转化风险且AChR-Ab阳性者可考虑手术治疗[34-35]。血清AChR-Ab阴性者手术疗效不佳，应以药物治疗为主。

发病年龄在0～19岁之间的青少年型重症肌无力(juvenile myasthenia gravis，JMG)在亚洲人群中可达50%，以单纯眼肌症状发病者约75%，但近一半患者在2年内转化为全身型，60%～80% JMG经AChR-Ab介导，JMG伴胸腺瘤者少见，多为胸腺增生或退化不全[36-37]。尽管有研究显示Tx治疗JMG的疾病缓解率优于药物治疗[38-39]，但因JMG自然缓解率达20%以上，且15%～35% JMG经药物治疗可缓解，因此手术指征仍颇有争议。有学者担忧儿童期切除胸腺会影响免疫功能和生长发育，建议仅对药物疗效不佳的全身型JMG行Tx，而另有研究[40-41]发现AChR-Ab阳性JMG发病1年内行Tx疗效更佳，并能避免长期使用激素和免疫抑制剂带来的不良反应。目前关于JMG手术时机及其疗效预测指标的研究尚缺乏，既往研究样本量小、证据级别不高，前瞻性的MG相关Tx研究中并未纳入MGFA分型Ⅰ型和JMG患者，因此有待进一步研究探讨Tx对JMG的作用。

胸腺切除不彻底导致的胸腺残留常是术后病情持续或复发的原因，再次Tx有望改善疗效。1983年Henze等[23]为20例T-1术后症状无改善的MG患者行T-2切除，所有患者均发现胸腺残留，再次Tx术后95%患者症状改善，胆碱酯酶抑制剂用量平均降低67%，90%患者得以减少或停用免疫抑制剂。2004年Zieliński等[24]报道为21例T-2术后复发者行再次Tx，平均手术时间为155 min(120～195 min)，3例(14.3%)因二次开胸时损伤头臂静脉而行血管修补，病理发现残留胸腺小叶者4例(19%)、残留异位胸腺者13例(62%)，再次Tx术后完全缓解和症状改善率分别为11.8%、52.9%，50%术前需使用激素或免疫抑制剂者得以停药。2014年Ng等[42]回顾既往7个研究、共计89例再次Tx病例，多数均为T-1术后病情持续或复发，手术间隔为1～10年，入路术式包括T-2和T-3，围术期无严重并发症，病理多可发现胸腺残留，再次Tx后症状改善率达52%～95%。因此，胸腺切除彻底性对于MG的治疗至关重要，术后病情持续或复发的MG患者可考虑再次Tx，再次手术难度明显增加，需谨慎操作，避免损伤血管、神经等重要脏器。

综上所述，MG外科治疗历史已近百年，目前Tx已成为治疗MG的重要手段之一，并快速进入微创时代。MG外科领域仍存部分未解难题，诸如MGFA分型Ⅰ型MG和JMG的手术适应证和时机选择、增加颈部切口以扩大清扫的必要性、MIT能否达到与开胸术式相同疗效及MIT不同术式之间的疗效差别等。未来需采取多中心合作的模式，设计前瞻性、大样本的研究，采用规范、统一的疾病分型、手术分类、并发症记录和评效标准，以进一步探索以上问题的答案。

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