维生素D与多囊卵巢综合征关联的研究进展

毛爱湘 （综述） 李茜西 （审校）

（柳州市妇幼保健院妇科门诊 广西 柳州 545001）

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性常见的内分泌紊乱性疾病之一，约影响4%～18%的育龄妇女[1]。大多PCOS妇女共有的临床表现是异质性高雄激素过多症伴有不同程度的生殖及代谢功能障碍[2]。大多PCOS患者发生维生素D缺乏的风险较常人大大增高。成年人群维生素D缺乏的流行率约在20%～48%，PCOS人群维生素D缺乏率高至67～85[3]。此外，PCOS常见的并发症包括2型糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、心血管疾病等亦与维生素D缺乏呈正相关关系[4-5]。

早期研究已证实体质指数（Body Mass index，BMI）与维生素D水平呈反比关系。文献表明，由于维生素D为脂溶性，因此肥胖人群体内有较高比例的维生素D被隔离在脂肪组织，从而导致维生素D的生物利用率降低[6]。另一种情况是肥胖个体喜静坐，往往花费很少的时间暴露于户外阳光下，因而通过皮肤产生的维生素D生物合成不足。且PCOS人群中肥胖的流行率较高，在美国及澳大利亚，有约61%及76%的PCOS妇女被认为患有肥胖[7]。此外肥胖与胰岛素抵抗及2型糖尿病有较强的相关性[8]。

尽管肥胖与胰岛素抵抗之间存在较强的相关性，相对比体重，PCOS妇女的胰岛素抵抗比预期要严重得多[9]。因此维生素D缺乏已经被多个研究假说认为其对PCOS人群的胰岛素抵抗是一个促成因素，且此假说已经在敲除Vdr基因的小鼠及人类模型中得以证实[10]。迄今为止最大的横断面研究结果已经证实血清维生素D浓度与糖尿病的患病率呈负相关关系，经多元回归调整后，发现血清维生素D浓度与胰岛素抵抗呈负相关关系[11]。

维生素D影响葡萄糖代谢的可能机制为：a)通过直接刺激在胰岛β-细胞维生素D受体及1α-OHase酶的表达来促进胰岛素的释放；b)在胰岛素受体的组织水平上维生素D响应组件与1,25（OH）2D-VDR复合物结合，从而提高胰岛素对葡萄糖运输的反应能力[12]；c)维生素D具有调节免疫系统的能力，它可抑制被认为是介导胰岛素抵抗的促炎因子的释放。维生素D缺乏可能诱发更高的炎症反应。后者的机制亦由同一人群中低血清25OH维生素D水平及高水平的C反应蛋白的关系得以证实[13]。此反应又与胰岛素抵抗相关；d)维生素D可能通过胞内及胞外钙离子的调节从而产生对胰岛素产生间接影响，因钙离子是介导胰岛素响应组织如骨骼肌肉及脂肪组织的胰岛素胞内外处理过程必不可少的元素[14]。此外，钙流量的变化可能不利于胰岛素的分泌，因胰岛素分泌是一个钙依赖作用的过程[15]。

已有研究表明，维生素D调节着约3%的人类基因，包括对葡萄糖和脂质代谢关键的基因[16]。已有一致性的证据表明，PCOS妇女体内的维生素D受体基因多态性与维生素D缺乏及PCOS患者内分泌及代谢失调有关[17]。有报道指出维生素D受体Cdx2“AA”基因型别可作为空腹胰岛素降低及胰岛素稳态模型评估胰岛素抵抗的一个标志物[17]。而CC基因型别则与PCOS的发病风险增高有关[18]。

人群研究认为PCOS妇女的维生素D水平远低于正常对照组。一项在日本的研究纳入了BMI相当的90名确诊未经治疗的PCOS妇女及40名健康对照组，经多元回归分析后PCOS组的维生素D水平远低于对照组（32.4 vs 73.7nmol/L）[19]。一项在伊朗进行的病例对照组纳入了按年龄及BMI匹配的PCOS患者及正常对照组各103名妇女，对研究对象的血脂水平、维生素D水平进行检测，发现PCOS组的维生素D水平远低于对照组（30.0 vs 43.7nmol/L），且高脂水平是低维生素D的独立危险因子[20]。

生活方式的干预治疗超重/肥胖的PCOS人群的首选疗法。Thomson等人对50名超重/肥胖的PCOS妇女进行了一项改变生活方式的队列研究。研究将对象分成两组，一组在冬天开始持续至夏天结束，另一组在夏天开始持续至冬天结束。冬天组的PCOS妇女其维生素D水平低于正常基线值，但在20周后数值上升；而夏天组的维生素D水平高于基线值且在冬天数值下降。且维生素D水平的改变与腰围及体内胆固醇的水平改变呈逆相关关系。高水平的维生素D与腰围降低及体内胆固醇水平降低相关，这表明季节性的维生素D水平升高可明显改善PCOS妇女的肥胖及血脂异常情况。且该项调查结果表明98%的PCOS妇女体内维生素D水平缺乏（＜20ng/ml），仅2%的妇女体内维生素D水平不足(20～29.9ng/ml)，无任何PCOS妇女的体内维生素D水平处于充足状态。此事件再次凸显了PCOS人群维生素D缺乏的发生率非常高，特别是在超重/肥胖PCOS患者[21]。

Pal[22]等人进行了一项对内分泌及代谢异常的PCOS人群补充维生素D及钙离子的随机对照试验，维生素D每日补充3533单位，钙片为530mg每天。维生素D及钙补充组的睾酮及雄烯二酮水平有明显的下降。

综上所述，PCOS人群的维生素D缺乏情况普遍[23-25]，且临床试验证明维生素D及钙片的补充对PCOS的内分泌紊乱的调节有效。临床上需注意补充维生素D及钙片，及时观察治疗效果。

[1] March WA,Moore VM,Willson KJ,et al.The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria[J]. Hum Reprod, 2010,25, 544-551.

[2] Wild RA, Rizzo M,Clifton S, et al.Lipid levels in polycystic ovary syndrome:Systematic review and metaanalysis[J]. Fertil Steril,2011,95,1073-1079.

[3] Thomson RL,Spedding S,Buckley JD.Vitamin D in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome[J].Clin. Endocrinol, 2012, 77, 343-350.

[4] Verdoia M, Schaffer A, Sartori C,et al.Vitamin Ddeficiency is independently associated with the extent of coronary artery disease[J].Eur J Clin Investig,2014,44, 634-642.

[5] Krul-Poel YH,Snackey C,Louwers Y,et al.The role of vitamin D in metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome:A systematic review[J].Eur J Endocrinol, 2013, 169,853-865.

[6] Tzotzas T,Papadopoulou FG,Tziomalos K,et al. Rising serum 25-hydroxy-vitamin D levels after weight loss in obese women correlate with improvement in insulin resistance[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2010, 95:4251-4257.

[7] Fauser BC,Tarlatzis BC,Rebar RW,et al.Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS):the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group[J].Fertility and Sterility, 2012, 97:28-38.

[8] Salans LB,Knittle JL,Hirsch J.The role of adipose cell size and adipose tissue insulin sensitivity in the carbohydrate intolerance of human obesity[J].Journal of Clinical Investigation, 1968, 47: 153-165.

[9] 钟雪辉，许婉红.多囊卵巢综合征患者25-羟维生素D表达及代谢参数和胰岛素抵抗的相关性研究[J].医学临床研究，2014，31（3）：609-610.

[10] Bouillon R,Carmeliet G,Verlinden L,et al.VitaminD and human health:lessons from vitamin D receptor null mice[J].Endocrine Reviews,2008,29:726-776.

[11] Scragg R,Sowers M,Bell C.Serum 25-hydroxyvitamin D,diabetes,and ethnicity in the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Diabetes Care,2004,27:2813-2818.

[12] Alvarez JA,Ashraf A.Role of vitamin D in insulin secretion and insulin sensitivity for glucose homeostasis[J].International Journal of Endocrinology,2010,2010:351385.

[13] Amer M,Qayyum R.Relation between serum 25-hydroxyvitamin D and C-reactive protein in asymptomatic adults(from the continuous National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2006)[J].American Journal of Cardiology,2012,109:226-230.

[14] AG Pittas,J Lau,F B Hu,et al.The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes.A systematic review and metaanalysis[J].The Journal of Clinical Endocrinology &Metaboli sm,2007,92(6):2017-2029.

[15] RDG Milner,C N Hales.The role of calcium and magnesium in insulin secretion from rabbit pancreas studied in vitro[J].Diabetologia,1967,3(1):47-49.

[16] C Potera.Diet and nutrition:vitamin D regulates MS gene[J].Environmental Health Perspectives,2009,117(5):A196.

[17] E Wehr,TR Pieber,B Obermayer-Pietsch.Effect of vitamin D3 treatment on glucose metabolism and menstrual frequency in polycystic ovary syndrome women:a pilot study[J].Journal of Endocrinological Investigation,2011,34(10):757-763.

[18] T Mahmoudi.Genetic variation in the vitamin D receptor and polycystic ovary syndrome risk[J].Fertility and Sterility,2009,92(4):1381-1383.

[19] Savastano S,Valentino R,Di Somma C,et al.Serum 25-hydroxyvitamin D Levels,phosphoprotein enriched in diabetes gene product(PED/PEA-15)and leptin-to-adiponectin ratio in women with PCOS[J].Nutrition and Metabolism,2011,8:84.

[20] Mazloomi S,Sharifi F,Hajihosseini R,et al.Association between hypoadiponectinemia and low serum concentrations of calcium and vitamin D in women with polycystic ovary syndrome[J].ISRN Endocrinology,2012,2012:949427.

[21] Thomson RL,Spedding S,Brinkworth GD,et al.Seasonal effects on vitamin D status influence outcomes of lifestyle intervention in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2013，99:1779-1785.

[22] Pal L,Berry A,Coraluzzi L,et al.Therapeutic implications of vitamin D and calcium in overweight women with polycystic ovary syndrome[J].Gynecol Endocrinol，2012，28:965-968.

[23]叶碧绿.维生素D与多囊卵巢综合征相关性的研究进展[J].生殖医学杂志，2014，23（6）：431-434.

[24]闫文杰，杨菁，张博，等.维生素D与多囊卵巢综合征相关性的初步研究[J].现代妇产科进展，2010，19（11）：844-846.

[25]孟婕，王迪，艾继辉，等.血清25羟维生素D水平与多囊卵巢综合征的关联研究[J].中国妇幼保健，2013，28（8）：1333-1335.