替格瑞洛改善急性冠脉综合征患者冠脉微循环机制的研究进展

贾红丹，国强华，毕希乐，宋婷婷，王庆胜，丛洪良，刘丽

冠状动脉（冠脉）微循环系统由微动脉、毛细血管和微静脉构成，是心肌组织细胞发生营养交换的场所，其结构、功能的正常是心脏完成其生理功能的保证。冠状动脉微循环障碍（CMD）是指冠状动脉微血管阻力异常，导致不能以心外膜冠脉病变解释的心肌灌注受损和/或心肌缺血。约10%的男性患者和25%的女性患者以急性冠脉综合征（ACS）入院，而“冠脉造影正常”[1]，这颠覆了既往认为未发现心外膜冠脉狭窄就等同于不存在缺血的观点，考虑CMD可能是导致这部分人群中心血管事件和全因死亡率显著升高的重要原因。因此，CMD的治疗在临床中具有重要意义。但CMD是一个崭新的研究领域，何种治疗能够降低其心血管事件率尚未明确。文献报道，抗血小板药物可作为基础药物防治CMD[2]，而替格瑞洛作为一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，国内外已有较多临床研究提示该药物可改善ACS患者PCI术后心肌微循环状态，本文着重从发生冠脉微循环障碍的机制，如微血管栓塞、内皮细胞依赖性及非依赖性血管舒张异常、微血管收缩、内皮细胞损伤及炎症反应，包括炎症因子、炎性细胞激活等方面对其在冠脉微循环中的保护作用进行综述。

1 强效抑制血小板聚集

急性冠脉综合征患者斑块破裂，远端的微血管可出现阻塞，可能是由于斑块破裂后激活血小板，导致微栓塞；或受压斑块的粥样物质流向远端引起微栓塞和小范围心肌坏死，有效抗血小板药物可明显改善微血管灌注[3]。2003年Gurbel等首次报道氯吡格雷抵抗，是由于部分患者细胞色素P450上的CYP2C19等位基因的部分缺失。替格瑞洛是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，无需肝脏代谢激活，药物本身及代谢产物均有活性，起效迅速[4]，且不易耐药。强力血小板抑制作用可有效减少微血管栓塞。

替格瑞洛的抗血小板效应除了依赖P2Y12受体途径外，还可通过腺苷途径进一步增强抗血小板效应。腺苷能抑制血小板黏附和聚集导致的微血栓形成。替格瑞洛可抑制胞外腺苷的再摄取，而腺苷是一种强效的血小板聚集抑制剂，尤其在血小板富集的血浆中[4]。腺苷主要通过A2a受体和A2b受体抑制血小板的活化[5]，其为G蛋白耦合的腺苷受体，结合后使腺苷酸环化酶活性增强，通过胞内信号途径，引起细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平上升，而cAMP为一个强有力的血小板激活抑制剂，是独立于替格瑞洛的P2Y12受体作用机制的。编码A2b受体的基因在细胞应激（如损伤，缺血/再灌注或炎症）时上调，腺苷激动A2b受体使抗血小板作用增强[4]。此外，A2b腺苷受体还可通过影响血小板表面ADP受体的表达来调节血小板的激活。

2 介导冠脉微血管扩张

替格瑞洛可明显改善冠脉局部血流，机制与替格瑞洛抑制腺苷的再摄取有关[6]。人体红细胞、血管内皮细胞和心肌细胞内均含有一类快速有效的腺苷重摄取转运体（ENT1/2），通过Glycosylic信号转导途径再摄取腺苷及恢复细胞内ATP的含量以保证细胞正常的新陈代谢和能量供应[4]。替格瑞洛抑制腺苷胞外再摄取导致内、外源性腺苷增加。腺苷主要通过A2受体发挥扩血管作用的，A2受体根据与配体亲和力的高低，分为A2a受体和A2b受体，前者为高亲和力受体[7]。腺苷的扩张冠脉作用因机制不同，分为直接和间接作用，腺苷可直接阻断血管平滑肌细胞对钙的摄取，使钙内流减少，导致冠脉血管肌细胞兴奋-收缩耦联障碍，这一作用是通过血管平滑肌内的A2受体实现的[8]；而间接作用是通过刺激血管内皮细胞的P2y受体释放内皮松弛因子（EDRF）、PGI2达到扩血管作用[9]。不同种属动物，不同部位的血管均可产生EDRF，目前认为EDRF的化学本质是一氧化氮（NO），即许多内皮依赖性舒血管物质的作用，都是通过NO的生成释放而发挥作用的。

替格瑞洛介导血管扩张的另一机制则与抑制血管平滑肌P2Y12受体有关，从而阻断ADP介导的血管收缩反应[10]。之前研究显示，由ADP诱导的P2Y12受体只表达于人体的血小板和颅脑组织，而新进研究显示[11]，P2Y12受体还表达于人体血管平滑肌细胞，并通过该受体刺激平滑肌收缩。ADP等诱导剂与P2Y12受体结合后导致G蛋白激活，通过cAMP途径介导细胞内信号转导过程，引起平滑肌收缩。替格瑞洛作为一种新型的P2Y12受体拮抗剂，可拮抗平滑肌的收缩作用，介导血管扩张。在mRNA水平，ADP诱导的受体中P2Y12受体表达是最高的，其次是P2受体，且研究显示冠心病患者中应用氯吡格雷并未有拮抗血管收缩效应。可见，替格瑞洛通过抑制P2Y12受体产生的血管扩张效应[10]是单独存在的。

替格瑞洛还可促进红细胞释放三磷酸腺苷（ATP）。三磷酸腺苷和腺苷都有很强的扩张冠脉作用，前者作用更强，其通过内皮细胞的P2y受体释放大量的内皮依赖性血管舒张因子[9]，如一氧化氮和减少血清中内皮素-1（ET-1）的含量来介导血管扩张，改善微循环。来源于内皮细胞的内皮素-1和一氧化氮分泌失衡可能导致微血管阻力的升高[12]，内皮细胞受损，这种平衡的破坏，影响了前列环素、一氧化氮合成数量与质量下降、生物活性减低，内皮依赖性超极化因子合成减产，内皮素合成产量反而增长[13]，最终导致冠脉微血管直径的缩小和阻力增高。李志樑等研究结果显示，替格瑞洛与氯吡格雷都具有改善ACS患者内皮依赖性舒张功能的作用，但替格瑞洛的改善程度更显著。两组患者在用药治疗3、6个月后，血清ET-1和NO含量差异存在统计学意义[13]，替格瑞洛组较氯吡格雷组改善更显著，也证实了替格瑞洛通过三磷酸腺苷介导冠脉扩张，改善微循环。

3 保护冠脉微血管内皮功能

冠脉微循环内皮功能失调、微血管病变及炎症反应等都可导致冠脉微血管功能障碍，其中内皮功能失调对微循环障碍作用较为重要。

替格瑞洛能够增强机体清除自由基的能力，同时降低体内脂质过氧化的程度，防止冠脉内皮细胞损伤，达到保护冠脉微循环的作用[14]。这一作用是通过腺苷A3受体激动后冠脉血管内超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物（GSH-Px）的活性增强，增强机体清除自由基的能力，减少自由基对冠脉微血管内皮细胞的损伤；腺苷A3受体激动后丙二醛（MDA）的含量会下降，MDA能够在一定程度上反映机体脂质过氧化的程度，从而间接反映出细胞损伤的程度，MDA含量减少,降低体内脂质过氧化的程度，防止内皮细胞损伤。替格瑞洛能够增强机体清除自由基及抗氧化能力，达到保护冠脉微循环的作用[15]。

内皮细胞凋亡促使斑块易损性增加，进一步导致斑块破裂和血栓形成，且为血栓形成的独立危险因素。有学者认为，抗血小板药物有稳定血管内皮细胞的作用，可能的机制为其抑制血小板被活化后所引起的CD40配体表达[16]，而血小板CD40L/CD40的表达可诱导内皮细胞凋亡，内皮细胞凋亡占斑块的60%，内皮细胞凋亡增多致内皮细胞剥脱，与血栓指数呈正相关，其作用机制与ERK1/2信号通路抑制有关[16]。新型P2Y12受体阻滞剂替格瑞洛可抑制血小板活化，减少内皮细胞凋亡，发挥保护作用。其次，文献报道腺苷可减轻再灌注时中性粒细胞造成的血管内皮细胞损伤，限制内皮细胞凋亡。

4 抑制冠脉微血管炎症反应

炎性反应参与不稳定性动脉粥样硬化斑块的发生、演变及破裂，经皮冠脉介入治疗又可触发和加重血管内炎症反应，这些因素都加重了冠脉微循环障碍的发生及发展。替格瑞洛有抗炎作用，可改善动脉粥样硬化斑块稳定性，成为该药物治疗冠心病的潜在新靶点[17]。

替格瑞洛通过抑制胞外腺苷再摄取，增加血浆中腺苷浓度，高浓度的腺苷激活A2b受体，抑制中性粒细胞的趋化、抑制其释放颗粒、活性氧物质及炎性介质的产生[4]，防止血管内皮细胞损伤；微循环障碍可导致局部心肌细胞和巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子增加，其增加可导致心肌收缩力减低、心肌细胞凋亡及由此造成的缺血后心功能不全，而腺苷则可减少肿瘤坏死因子的产生，继而减少其带来的心脏负面效应。

国内外文献报道，不稳定的粥样斑块内具有许多激活的T淋巴细胞，可产生许多细胞因子，如白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血小板源性生长因子（PDGF）等[18]，这些因子可激活血管平滑肌细胞和单核细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP），MMP被致敏肥大细胞分泌的中性蛋白酶激活后可加速斑块细胞外基质降解，使斑块稳定性下降，使斑块的纤维帽更加脆弱[17]。杨威等研究结果显示，冠心病行PCI治疗的患者应用替格瑞洛后，检测上述炎症因子水平均低于应用氯吡格雷组，显示替格瑞洛抗炎作用比氯吡格雷更强[17]。国内的研究还显示：替格瑞洛较氯吡格雷可进一步显著降低PCI围术期高敏C反应蛋白（hs-CRP）、IL-6、IL-1β、可溶性CD40配体（sCD40L）和内皮细胞特异性分子1（ESM-1）的升高率[19]，提示替格瑞洛对围术期炎症具有抑制作用。

P2Y12受体还表达于炎症细胞，对炎症细胞的激活及迁移有重要作用。替格瑞洛抑制P2Y12受体，有抗炎作用[17]。其次，炎症反应使血小板与中性粒细胞和巨噬细胞的相互作用发生激活，形成细胞聚集物，而替格瑞洛可通过抑制血小板，间接抑制白细胞的激活，从而发挥抗炎作用。

5 改善糖尿病及代谢综合征的介入患者冠脉微循环

微血管病变是糖尿病的特征性血管病变，对于心脏也不例外，在“显性”冠心病出现前，很多糖尿病患者已出现冠脉微血管病变。来源于欧洲心脏病杂志的一项中国心脏调查[20]显示，在稳定型心绞痛和急性冠脉综合征的住院患者中，糖代谢异常的发生率显著高于一般人群，可达80%，其中糖尿病为52.9%，空腹血糖调节受损和（或）糖耐量异常为24.0%。因冠心病合并糖代谢异常的患者比例更高，在冠心病行PCI治疗的患者中应用替格瑞洛，其改善冠脉微循环的作用更为明显和强化。这是基于一项名为PREDICT的临床研究[21]，也是第一个在接受PCI的糖尿病患者中，测试应用替格瑞洛后腺苷介导的血管舒张效应的随机多中心临床试验。结果显示，替格瑞洛对合并糖尿病或代谢综合征的PCI患者，其改善全身及冠脉微循环的效应通过腺苷机制异常增强。一种可能的原因为在肥胖人群中腺苷受体A1亚型受到非均匀性损伤，而非肥胖人群中则没有。该研究结果也证实了替格瑞洛在2型糖尿病或代谢综合征患者中，对心肌保护作用更强这一学说。

6 小结

冠脉微循环功能障碍与多种因素相关，抗血小板药物可作为基础药物防治微循环功能障碍[2]。替格瑞洛作为一种新型的P2Y12受体拮抗剂，除抑制P2Y12受体外，还具有生物多效性，其机制可能与腺苷、血管平滑肌细胞、内皮细胞、多种炎性细胞及目前的冠心病易患人群疾病构成特点等有关，表现出直接或间接抑制血小板聚集、减少微血管栓塞、介导冠脉微血管扩张、保护冠脉血管内皮细胞、减少心肌梗死面积及内皮细胞凋亡，抑制炎症反应等作用。但这些研究的观察终点均为冠脉微血管的功能测定指标，因此临床上替格瑞洛是否能够减少冠脉微血管疾病导致的心血管事件，其确切疗效有待于今后大样本、多中心的随机临床研究加以验证。

参 考 文 献

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