经皮冠状动脉介入治疗术后消化道损伤的预防及消化道出血处理流程专家研讨会会议纪要

魏盟 郑松柏 郭新贵 俞丽芬 戴秋艳 沈节艳 林江 杨伟殷兆芳 魏毅东

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）作为一项有效的治疗技术已经广泛应用于稳定型冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome， ACS）的治疗。2016年我国完成PCI共计666 495例，仅次于美国，位居世界第二［1］。

为了防止缺血并发症，PCI术后常使用抗血栓药物。国内外抗血小板治疗相关指南中均推荐PCI术后应用双联抗血小板药物治疗至少12个月，但双联抗血小板药物在减少ACS患者缺血事件发生的同时，也会增加消化道损伤风险［2-3］。权衡抗栓疗效与消化道损伤风险之间的关系使更多的ACS患者获益最大化已经成为临床医师面临的重大挑战［4-5］。2017年5月，来自上海多家三甲医院心脏科和消化科的临床专家就PCI术后消化道损伤、出血风险、高危因素以及防治策略结合国内外相关指南共识和临床实践经验进行了深入讨论。本文汇总了参会专家的讨论意见及2017年欧洲心脏病学会（ESC）双联抗血小板治疗指南相关更新要点［6］。

1 PCI术后消化道损伤的流行病学特点及其危害

阿司匹林和氯吡格雷是目前PCI术后最常用的抗血小板药物。研究发现，低剂量阿司匹林会导致患者胃肠道黏膜损伤以及出血风险显著增加［7-9］，可导致消化道损伤风险增加2～4倍，而溃疡的发生率则高达11%［10］。老年人群中的消化道损伤发生率则更高。一项最新观察性研究显示，与年龄≤75岁的患者相比，年龄＞75岁的患者发生重大上消化道出血事件的风险比（HR）为4.13，该类患者致残或致命性消化道出血风险尤为明显（HR为10.26）［11］。丹麦一项纳入77 503例患者的全国范围队列研究显示，单独使用氯吡格雷也会显著增加患者消化道不良事件的发生率，且随着使用时间的延长消化道损伤风险也逐渐增大［12］。新型P2Y12抑制药虽具有较好的临床疗效，但是出血风险较高，与氯吡格雷相比，普拉格雷的胃肠道出血发生率上升46%，替格瑞洛的胃肠道出血发生率上升32%［13］。在东亚进行的PHILO研究也显示，行PCI术的ACS患者替格瑞洛与氯吡格雷在疗效与安全性方面无显著差异，但是两者大出血发生率（10.3%和6.8%）高于PLATO研究中的欧美人群（4.5% 和 3.8%）［14-15］。

而PCI术后患者绝大多数使用的是双联抗血小板药物，与单独药物治疗相比，双联抗血小板药物会进一步增加消化道损伤风险［16］。一项研究发现，PCI术后接受双联抗血小板治疗3个月的患者至少会发生一种类型的胃黏膜病变，其中70%患者为胃黏膜糜烂［17］。另外一项纳入1443例因抗血栓治疗致严重消化道出血的研究中，使用阿司匹林（＜100 mg/d）的患者出血风险OR为1.8（95%CI为1.5～2.1），而阿司匹林联合氯吡格雷治疗的患者出血风险OR 高达 7.4（95%CI为 3.5～15）［18］。

PCI术后的消化道损伤严重损害患者的生活质量，延长治疗时间，增加治疗费用，甚至会危及患者的生命。ACUITY研究［19］发现，PCI术后的消化道出血与ACS患者30 d的全因死亡率（HR 4.87，P＜0.0001）显著相关。若患者在PCI术前有消化道出血史，则术后住院死亡率（7.6%比 0.54%，P＜0.0001）高于长期死亡率。尤其对于老年人，消化道出血往往是致命的。2017年一项纳入3166例患者的观察性研究显示，在使用抗血小板药物且年龄≥75岁的患者中，主要上消化道出血比复发性缺血性卒中更有可能致残和致命［11］。 消化道出血导致患者心血管事件发生率和死亡率增加与停用抗血小板药物、低血压、输血等因素相关，而其中停用抗血小板药物是导致预后不良的最重要因素，尤其是在PCI术后30 d内停用［20］。除了因严重出血不得不停用抗血小板药物之外，患者的服药依从性也是停药的重要因素。患者会因为出现或担心出现消化道损伤而自行停药，从而增加心血管事件发生风险和死亡率。一项多中心、前瞻性研究发现，患者在出院后往往会因为各种原因降低对药物的依从性，其中就包括抗血小板药物［21］。我国的一项随访研究也发现，PCI 术后患者双联抗血小板治疗存在依从性差的问题，这直接导致患者 PCI 术后累计主要不良心血管事件（MACE）及靶血管血运重建发生率增高［22］。因此应该在PCI术后采取消化道保护措施以降低患者因顾虑而停药的风险。

2 消化道损伤和出血的预防及质子泵抑制剂（PPI）的应用

2.1 消化道损伤和出血的预防

2.1.1 识别高危人群 我国2013年《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》［23］指出，使用抗血小板药物发生消化道损伤的高危人群包括：（符合下列≥1项）消化性溃疡及并发症史，消化道出血史，双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗，（或符合下列≥2项危险因素）年龄≥65岁，使用糖皮质激素，消化不良或胃食管反流病。

对于PCI患者，由于术后均使用双联抗血小板治疗，因此理论上均属于消化道损伤的高危患者，都需要使用药物预防消化道损伤或出血。在临床实践过程中也可以结合患者的具体情况以及合并的其他高危因素，酌情选择预防消化道损伤的药物和疗程。

2.1.2 合理缩短双联抗血小板治疗时间 由于双联抗血小板治疗随着疗程延长发生消化道损伤的累积风险也会随之增加，因此为了减少双联抗血小板治疗时间，PCI术应尽量选择裸金属支架、第二代药物洗脱支架或药物涂层球囊（DCB）。2016年《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》［24］表明，DCB术后仅需1～3个月双联抗血小板治疗。但抗血小板药物使用超过3个月时，也是发生消化道损伤的高峰时段［25］。因此即使缩短了抗血小板药物使用时间，仍需要使用药物预防消化道损伤的发生。

2.1.3 全程使用PPI 目前PPI是公认的预防药源性消化道损伤和出血的首选用药，2017年8月ESC联合欧洲心胸外科学会（EACTS）最新发布的冠心病双联抗血小板治疗指南对于使用PPI降低消化道出血风险已由ⅡA类推荐提高为ⅠA类推荐。该指南推荐在抗血小板治疗时要常规使用PPI进行消化道保护，其短期和长期的疗效和安全性已得到临床研究证实［6］。由于双联抗血小板治疗本身就是消化道损伤和出血的高危因素，因此理论上所有PCI术后的患者在服用双联抗血小板药物的同时都需要全程服用PPI。结合我国实际情况，目前国内相关指南推荐，高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后可改为H2受体拮抗剂（H2RA）或间断服用PPI［23］。但是在临床实践中发现大多患者出院之后就已经停用。这除了患者自身依从性问题之外，心脏科医师对于消化道损伤出血不够重视可能是更重要的原因。

2.1.4 筛查和根除幽门螺杆菌（Hp） Hp持续感染是消化道持续损伤、复发以及出血的独立致病因素。因此2015年的《京都幽门螺杆菌胃炎全球共识》建议［26］对所有感染者进行根除治疗，尤其合并Hp感染的PCI患者。由于Hp检测前需停用抗菌药物及铋剂至少4周，停用PPI至少7 d，因此对于急诊PCI患者，可以选择在PPI疗程结束后进行筛查和感染者的根除。对于择期手术者，应尽量在术前完成Hp筛查和根除。

2.2 PPI长期使用的安全性

总体来说PPI类药物的临床安全性较好，一般不良反应包括头痛、腹泻、恶心、胃肠道胀气、腹痛、便秘、头晕等，发生率在1%～5%，高龄患者发生率略高［27］。这些不良反应通常较为轻微，为自限性。目前关于PPI长期用药的临床研究也显示PPI用药2～5年临床耐受性良好［28-29］。2014年发表的一项瑞典研究探讨了长期PPI维持治疗与胃癌前病变的关系，共纳入7项试验（1789例参与者），结果显示，没有明确证据表明长期使用PPI能导致或加速胃萎缩或肠化生的进展［30］。

2.3 PPI的药物相互作用

氯吡格雷主要通过CYP2C19代谢活化，因此当氯吡格雷与主要通过CYP2C19代谢的PPI联合使用时，就有可能由于竞争性抑制导致抗血小板疗效降低，从而增加心血管事件发生风险［31］。而不同的PPI对于CYP2C19的抑制作用不同，因此对氯吡格雷的影响亦不同。虽然目前的临床研究对于PPI导致不良心血管事件的结论并不一致，但是鉴于美国食品药品监督管理局（FDA）、中国食品药品监督管理局（CFDA）以及相关产品说明书均建议避免奥美拉唑、艾司奥美拉唑与氯吡格雷联用，因此在临床上应该选用没有争议的PPI如雷贝拉唑、泮托拉唑［32］。2016年一项纳入近10万例临床数据的荟萃分析也显示，不同PPI对心血管事件发生风险影响不同，雷贝拉唑是所有PPI中心血管事件发生风险最低的［33］。

另外，行PCI术的老年患者居多，合并使用其他药物的情况也较常见，因此除了考虑氯吡格雷与PPI的药物相互作用之外，PPI与其他临床常用药物之间的相互作用也需要进行关注。目前研究显示雷贝拉唑由于代谢途径的独特性，因此与地西泮、华法林、苯妥英钠、茶碱、他克莫司等临床常用药物均未见相互作用［32］。

3 PCI术后消化道损伤的处理流程

3.1 消化道损伤的治疗

对于已经出现消化不良、腹痛等消化道黏膜损伤症状的患者，首选PPI进行治疗，如不能服用PPI可选择H2RA 或黏膜保护剂［2］。

患者一旦出现消化道出血应及时采取相应治疗措施。对于急性消化道大出血的治疗原则是：暂时停用抗血小板药物；禁食；留置胃管；补充血容量，纠正循环衰竭；必要时输血或内镜下止血；静脉应用PPI。 2011年的《亚太地区非静脉曲张性上消化道出血专家共识》［33］推荐，对于高风险患者，在消化道出血后24 h内使用内窥镜干预可改善患者的结局。对于发生溃疡且黏附血块的患者，推荐使用内窥镜联合PPI治疗。此外，需要注意的是，由于消化道症状与实际黏膜损伤并不完全一致，因此即使对尚无消化道症状或出血的患者也需要加强随访，定期筛查大便潜血和观察有无黑便或不明原因贫血，必要时可进行内镜检查，若出现异常需及时诊治。

3.2 停用和恢复抗血小板药物

如患者发生活动性出血，常需停用抗血小板药物直到出血情况稳定。但某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，尤其是置入裸金属支架1个月内、药物洗脱支架6个月内的患者，建议尽量避免完全停用抗血小板药物。当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物，停药3～5 d后，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷（尤其是心血管病高危风险患者）［2］。

目前对于双联抗血小板治疗致消化道出血需要停用哪种药物还没有定论，临床实践中多选择停用阿司匹林，继续使用氯吡格雷联用PPI。由于缺乏相关临床证据，因此需要根据患者具体情况个性化处理。

4 总结

ACS患者在PCI术后应使用抗血小板药物以降低缺血性事件的发生风险，但同时也会增加消化道损伤和出血风险。与单药抗血小板治疗相比，双联抗血小板治疗后消化道损伤和出血风险更高。消化道损伤不仅会影响患者的生活质量，延长治疗时间，增加治疗成本，还会增加患者的死亡风险；另外，患者对于消化道损伤的顾虑也可能直接影响抗血小板药物使用的依从性，从而增加心血管事件发生风险。因此，临床医师需要关注PCI术后消化道损伤问题，尤其是对于伴有如高龄、消化道疾病史、联用非甾体抗炎药等其他消化道损伤高危因素时，需要同时联用PPI以预防PCI术后消化道损伤和出血的发生。PPI是目前各项指南推荐防治药源性消化道损伤的首选药物，理论上应该与双联抗血小板治疗全程联用。对于PPI的安全性，考虑到药物相互作用，建议选用争议较少的PPI。对于已经出现消化道症状的患者，应积极给予抑酸治疗。出现活动出血时，在积极治疗的同时，应根据患者的具体情况来掌握是否停用抗血小板药物。出血病情稳定后要及时重启抗血小板治疗。

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