药物涂层球囊在ST段抬高型心肌梗死患者中的应用现状

阚亚柏 韩战营 王徐乐

急诊经皮冠状动脉介入治疗（ percutaneous coronary intervention，PCI）策略作为ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction ，STEMI）再灌注治疗的重要方式，与溶栓治疗相比能够明显改善临床预后［1-4］。无论是裸金属支架（bare-metal stents ，BMS）置入术还是药物洗脱支架（drug-eluting stents ，DES）置入术，与早期单纯普通球囊成形术相比均能明显减少早期靶血管缺血、再狭窄和再闭塞的风险，故而在临床中应用广泛［5-8］。然而，DES可能会导致炎症反应，引起血管内皮化延迟和血管壁毒性反应，而STEMI的罪犯血管往往坏死中心较大且有大量血栓形成，这可能会使炎性反应、血管内皮化延迟和血管壁局部毒性反应更为严重［9-10］。同时，DES治疗STEMI所造成的晚期支架贴壁不良可能会使支架内血栓形成（stent thrombosis，ST）的风险提高，为STEMI患者留下潜在隐患［11-15］。

药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）是将抗血管内膜增生药物如紫杉醇等涂于球囊表面，当球囊到达病变血管壁并与血管壁内膜接触时，在病变处快速加压释放，通过撕裂血管内膜，使药物转移到局部血管壁内，药物在局部起到抑制血管内膜增生的作用，从而预防支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生；因其无金属网格及聚合物基质残留，理论上能够大幅减少内膜炎症反应、缩短血管内皮愈合时间，减少血栓形成风险，并能够缩短双联抗血小板治疗时间［16-18］。众多大规模临床研究已证实DCB在ISR及小血管病变的治疗中并不劣于DES［17，19］。因此，对于STEMI患者，单纯药物球囊扩张是一项很具有吸引力的选择。但目前DCB应用于STEMI患者的现状尚未明确。本文就DCB应用于STEMI患者作一综述。

1 STEMI介入治疗历史及现状

1977年，Anderas Gurntizg进行了第一例经皮穿刺冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA），使冠心病的治疗方式得到了改变。40多年来，急诊PCI经历了从PTCA到BMS，再到目前普遍使用的DES，新的器械与技术的出现使术后靶血管急性闭塞及再狭窄的发生率大大降低。PTCA具有早期血管弹性回缩、新生内膜增生导致血管再狭窄和夹层导致靶血管急性闭塞等缺陷。随后出现的BMS较好地解决了夹层和早期血管弹性回缩等问题，但ST和ISR限制了其应用。而包含聚合物基体的DES能够在几周甚至几个月的时间内持续释放抗恶性细胞增生的药物或抗炎药物，从而减少细胞增殖，避免ISR的发生。但DES会发生晚期ST、非均匀药物释放和血管内皮化延迟等问题［20-21］。DCB因无聚合物基质残留，可以减轻或避免上述反应发生，因此，临床医师尝试将DCB应用于STEMI患者。

2 DCB在STEMI患者中的应用研究

2.1 DCB联合BMS策略

DEB-AMI［22］是一项多中心随机试验，该研究将149例STEMI患者随机分为3组：50例患者在血栓抽吸后置入BMS；50例患者在血栓抽吸后行DCB（Dior Ⅱ，Eurocor，德国）扩张后再行BMS置入；49例患者在血栓抽吸后置入DES，其中DCB及DES 的包被药物均为紫杉醇。术后6个月造影随访并应用定量冠状动脉造影（quantitative coronary angiography，QCA）分析，BMS组与DCB+BMS组相比晚期管腔丢失（late-luminal loss，LLL）［（0.74 ± 0.57）mm比（0.64 ± 0.56） mm］、再狭窄率（26.2%比28.6%）及主要不良心血管事件（MACE）发生率（23.5%比20.0%）比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），提示DCB+BMS与单纯使用BMS在治疗STEMI方面并无太大的优势，且两组均劣于DES组［LLL（0.21 ± 0.32） mm（P＜0.01）、再狭窄率 4.7%（P=0.01）及MACE发生率4.1%（P=0.02）］。光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）提示，DCB+BMS组与BMS组相比，能够降低支架覆盖不良率及未覆盖率，但与DES组相比仍处于劣势。研究者认为未出现预期结果与Dior Ⅱ球囊的赋形剂有关，该赋形剂不能确保紫杉醇被血管壁充分吸收利用；另外， DCB+BMS组只有约60%患者经过普通球囊预扩张处理，这也是紫杉醇未被完全吸收的另一个重要原因。该研究作为首个DCB应用于STEMI患者的研究，因其样本量较小、预处理不充分等，仅能够证明在急诊PCI中使用DCB是可行的。

2.2 单纯 DCB （DCB-only）策略

PAPPA研究［23］是第一个观察单纯DCB策略在急诊PCI中安全性和有效性的前瞻性临床试验。该研究入选100例STEMI患者，所有病变在血栓抽吸后均使用半顺应性球囊充分预扩张，然后使用DCB贴壁至少60 s，若出现C级以上夹层或扩张后残余狭窄＞50%，则补充置入BMS；患者均应用比伐芦定治疗，但使用剂量及持续时间并未提及。该研究中59例患者采取单纯DCB策略，41例患者置入支架。1年后随访，有5例患者发生MACE ，其中心源性死亡2例，靶血管再次血运重建3例。PAPPA研究根据造影结果入选患者且术后随访无造影结果，仅能表明单纯DCB策略对特定的STEMI患者安全、有效。

2015年 Nijhoff等［24］在 DEB-AMI试 验的 基 础 上入选40例患者采取单纯DCB策略，作为DEB-AMI试验的第四组，其中有4例患者因冠状动脉夹层影响血流而补充置入支架。术后6个月造影随访中，单纯DCB组的 LLL（0.51±0.59）mm 与 BMS 组（0.74±0.57）mm 和DEB+BMS组的LLL（0.64±0.56）mm比较，差异均无统计学意义，且单纯DCB组的LLL均劣于DES组的LLL（0.21±0.32）mm。在MACE发生率及再狭窄率方面，单纯DCB组也表现出和BMS组及DEB+BMS组相似的结果。该试验进一步证明了在STEMI患者中单纯DCB策略是安全有效的。

Ho等［25］报道了一项前瞻性观察研究，采用单纯DCB策略连续纳入STEMI患者 89例，其中50例患者行血栓抽吸术，80%患者使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，所有患者的病变均进行充分预扩张后使用DCB（Sequent Please，贝朗，德国），当发生C型及以上夹层时则补充置入支架，最终有4例患者接受支架置入。观察这些患者30 d的临床事件，有4例患者死亡，其中3例心源性休克，1例脓毒症，所有患者在30 d内均未发生靶血管相关的急性闭塞，靶血管血运重建及靶血管血栓也未见报道。尽管该试验随访时间较短，且术后无血管造影随访，但该试验仍在一定程度上证明在STEMI患者中行单纯DCB是安全有效的。

近日Gobić等［26］报道了一项随机对照试验。该研究对 37例置入 DES（Biomime， 梅里尔生命科学， 印度）及38例单纯使用DCB（B.Braun，贝朗，德国）的STEMI患者进行了6个月的随访。术后1个月随访，DES组发生2例ST，而DCB组发生2例靶血管急性闭塞。术后6个月随访，DES组有两例患者运动平板试验出现阳性结果，后造影证实为ISR；DCB组运动平板试验均呈现阴性结果。术后6个月造影随访显示，参考血管直径在DES组及DCB组分别为（3.04±0.46）mm比（2.61 ± 0.49）mm（），LLL 分别为（0.10 ±0.19）mm比（–0.09 ± 0.09） mm（P＜0.05），术后6个月两组均无死亡病例报道。该研究为第一个对比DES与单纯DCB在STEMI患者中应用的临床试验，与Nijhoff等［24］的研究结果不同， 但该试验研究人员并未对出现该结果的原因进行进一步分析。

3 DCB用于STENMI病变中的局限及展望

目前，国内外对于STEMI的介入治疗仍以DES置入为主，关于DCB应用于STEMI患者的文献很少且均为个例报道和小样本临床研究，根据现有的研究，DCB并不能取代DES在STEMI患者中的主流地位。DES置入后的ST及ISR等仍是不可忽视的问题，因此，单纯使用DCB无论是对临床医师还是对患者，都是一项很有吸引力的选择。上述研究提示DCB在STEMI中的安全应用需要临床医师筛选适合的患者，如靶血管无钙化，经预处理后未出现血管夹层和弹性回缩等，在这些患者中DCB的效果及安全性在短期内与DES相当。而且，由于DCB处理后无金属网格及聚合物基质的存在，不破坏冠状动脉血管本身生理结构，无地理缺失现象出现，且给再次处理留有余地，从长远来看，似乎更优于DES，但仍需要大规模随机临床试验来证实。

DCB 的出现是冠心病介入治疗发展过程中的有益尝试，能够使一些特定的患者得到更大的获益，如：不愿在体内置入异物的STEMI患者，年轻的STEMI患者，靶病变处无钙化的患者，STEMI合并糖尿病且靶病变处斑块无明显破裂的患者，无法耐受双联抗血小板聚集或出血风险高的患者，靶血管直径较小、病变较为弥漫的患者［23］。但其在应用中仍受到各方面的限制，如目前的临床试验主要集中在紫杉醇-碘普罗胺涂层DCB上，而以西罗莫司等其他药物及尿素、虫胶等其他载体分子作为涂层的DCB则较少，不同类型的DCB安全性及有效性无横向比较。DCB只可用于单次扩张，不能够重复使用，对于长病变需要多个DCB，产生高额的治疗费用。DCB对于预处理不充分的病变，其在输送至病变部位的过程中药物丢失严重，不能够保证药物被血管内皮完全吸收。DCB无法克服血管壁弹性回缩、血管夹层及由此带来的急性血栓，需要行补救性支架置入。

综上所述，对于STEMI患者，使用单纯DCB扩张必要时置入支架策略是一项很有吸引力的选择，真正做到冠状动脉零置入仍有很长的路要走。我们期待着更多、更有说服力的研究早日完成，也期待着设计更加完善的DCB早日诞生，使更多STEMI患者获益。

[1] Keeley EC，Boura JA， Grines CL.Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction： a quantitative review of 23 randomised trials.Lancet， 2003， 361（9351）： 13-20.

[2] Zijlstra F， Hoorntje JC， de Boer MJ，， et al.Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med， 1999（19），341： 1413-1419.

[3] Zijlstra F， de Boer MJ， Hoorntje JC， et al. A comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction.N Engl J Med， 1993， 328（10）：680-684.

[4] Stone GW， Grines CL， Browne KF， et al. Predictors of inhospital and 6-month outcome after acute myocardial infarction in the reperfusion era： the Primary Angioplasty in Myocardial Infarction （PAMI） trial.J Am Coll Cardiol， 1995， 25（2）： 370-377.

[5] Grines CL， Cox DA， Stone GW， et al. Coronary angioplasty with or without stent implantation for acute myocardial infarction.Stent Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study Group.N Engl J Med， 1999， 341（26）： 1949-1956.

[6] Cox DA， Stone GW， Grines CL， et al.Outcomes of optimal or“stent-like”balloon angioplasty in acutemyocardial infarction： the CADILLAC trial.J Am Coll Cardiol， 2003， 42（6）： 971-977.

[7] Suh HS，Song HJ，Choi JE，et al.Drug-eluting stents versus baremetal stents in acute myocardial infarction：A systemtic review and meta-analysis.Int J Technol Assess Health Care，2011，27（1）：11-22.

[8] Stone GW， Grines CL， Cox DA， et al. Comparison of angioplasty with stenting， with or without abciximab， in acute myocardial infarction. N Engl J Med， 2002， 346（13）： 957-966.

[9] Brott BC ，Anayiotos AS， Chapman GD， et al.Severe， diffuse coronary artery spasm after drug-eluting stent placement. J Invasive Cardiol， 2006， 18（12）： 584-592.

［10］ Nakamura T， Brott BC， Brants I， et al. Vasomotor function after paclitaxel-coated balloon post-dilation in porcine coronary stent model. JACC Cardiovasc Interv， 2011， 4（2）： 247-255.

［11］ Degertekin M， Serruys PW， Tanabe K. Long-term followup of incomplete stent apposition in patients who received the sirolimus-eluting stent for de novo coronary lesions： An intravascular ultrasound analysis. Circulation， 2003， 108（22）： 2747-2750.

［12］ McFadden EP， Stabile E， Regar E， et al.Late thrombosis in drugeluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy.Lancet， 2004， 364（9444）： 1519-1521.

［13］ Nakazawa G， Finn AV， Joner M， et al.Delayed arterial healing and increased late stent thrombosis at culprit sites after drug-eluting stent placement for acute myocardial infarction patients： an autopsy study.Circulation， 2008， 118（11）： 1138-1145.

［14］ Stone SG， Serrao GW， Mehran R， et al. Incidence，predictors， and implications of reinfarction after primary percutaneous coronary intervention in ST-segment-elevation myocardial infarction： the harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocardial infarction trial.Circ Cardiovasc Interv， 2014， 7（4）： 543-551.

［15］ Vink MA， Dirksen MT， Suttorp MJ， et al. 5-year followup after primary percutaneous coronary intervention with a paclitaxel-eluting stent versus a bare-metal stent in acute ST-segment elevation myocardial infarction： a follow-up study of the PASSION （Paclitaxel-Eluting Versus Conventional Stent in Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation） trial. JACC Cardiovasc Interv， 2011， 4（1）： 24-29.

［16］ Posa A， Nyolczas N， Hemetsberger R， et al. Optimization of drug-eluting balloon use for safety and efficacy： evaluation of the 2nd generation paclitaxel-eluting DIOR-balloon in porcine coronary arteries.Catheter Cardiovasc Interv， 2010， 76（3）： 395-403.

［17］ Scheller B， Hehrlein C， Bocksch W， et al.Two year follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter.Clin Res Cardiol， 2008， 97（10）： 773-781.

［18］ Unverdorben M， Vallbracht C， Cremers B， et al.Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis.Circulation， 2009， 119： 2986-94.

［19］ Unverdorben M， Kleber FX， Heuer H， et al.Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon catheter.Clin Res Cardiol， 2010， 99（23）： 165-174.

［20］ Acampora KB， Nagatomi J， Langan EM， 3rd， et al.Increased synthetic phenotype behavior of smooth muscle cells in response to in vitro balloon angioplasty injury model.Ann Vasc Surg， 2010，24（1）： 116-126.

［21］ Stone GW， Ellis SG， Cox DA.A polymer-based， paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease.N Engl J Med， 2004 ，350（3）：221-231.

［22］ Belkacemi A， Agostoni P， Nathoe HM， et al.First results of the DEB-AMI （drug eluting balloon in acute ST-segment elevation myocardial infarction） trial： a multicenter randomized comparison of drug-eluting balloon plus bare-metal stent versus bare-metal stent versus drug-eluting stent in primary percutaneous coronary intervention with 6-month angiographic， intravascular， functional，and clinical outcomes.J Am Coll Cardiol， 2012， 59（25）： 2327-2337.

［23］ Vos NS， Dirksen MT， Vink MA， et al.Safety and feasibility of a PAclitaxel-eluting balloon angioplasty in Primary Percutaneous coronary intervention in Amsterdam （PAPPA）： one-year clinical outcome of a pilot study.EuroIntervention， 2014， 10（5）： 584-590.

［24］ Nijhoff F， Agostoni P， Belkacemi A， et al. Primary percutaneous coronary intervention by drug-eluting balloon angioplasty： the nonrandomized fourth arm of the DEB-AMI （drug-eluting balloon in ST-segment elevation myocardial infarction） trial.Catheter Cardiovasc Interv， 2015， Suppl 1： S34-S44.

［25］ Ho HH， Tan J， Ooi YW， et al.Preliminary experience with drugcoated balloon angioplasty in primary percutaneous coronary intervention.World J Cardiol， 2015， 7（6）： 311-314.

［26］ Gobić D， Tomulić V， Lulić D， et al. Drug Coated Balloon Versus Drug Eluting Stent in Primary Percutaneous Coronary Intervention： A Feasibility Study. Am J Med Sci ，2017 ，354（6）：553-560