关口前移：结核潜伏感染及其控制

高 磊 金 奇

结核病(TB)是威胁人类健康的重要传染病，世界卫生组织(WHO)[1]2016年报告全球有1040万例新发结核病患者，其中130万例患者死亡。最新的数学模型分析提示，全球有23%的人口感染结核分枝杆菌(MTB)，中国因有近3.6亿人感染而成为结核感染负担最重的国家[2]。除极少数免疫低下人群感染后即发病，绝大多数MTB感染者会进入一个长期的潜伏感染状态，其中有5%～10%可能在一生中发生活动性肺结核，因此潜伏感染人群是一个庞大的潜在患者库[3-4]。结核潜伏感染者对体内的MTB能够产生持续的免疫应答，但是没有活动性肺结核的临床症状[5]。目前，针对潜伏感染缺乏病原学诊断的金标准，主要利用结核菌素皮肤试验(TST)或γ干扰素释放试验(IGRA)检测MTB抗原刺激产生的细胞免疫反应来判断结核感染状态[6]。

2014年，WHO提出了结束结核病流行(END-TB)的战略目标：与2015年比较，到2035年实现结核病死亡人数下降95%，结核病发病率下降90%(达到低于10/10万的全球水平)，不再存在结核病导致的家庭灾难性支出[7]。实现这样一个里程碑式的全球目标，结核病防控工作迫切需要新技术、新工具和新策略的支撑。在此背景下，WHO于2015年发布《结核潜伏感染管理指南》(以下简称“《潜伏感染指南》”)，号召通过扩大结核潜伏感染人群的预防性治疗来减少发病和传播[8]。《潜伏感染指南》建议在包括中国在内的中高收入、结核病发病率低于100/10万的113个国家推广高危人群结核潜伏感染检测和预防性治疗。2018年，WHO再次更新《潜伏感染指南》，具体指导不同国家和地区如何系统开展结核潜伏感染的程序化管理[9]。

既往研究提示，针对结核潜伏感染人群开展预防性治疗可以实现60%～90%的保护效果[10]，是降低结核病发病率的直接手段，也因此成为欧美国家结核病综合防控策略的重要组成部分。在更多国家和地区推广结核潜伏感染人群的预防干预成为实现END-TB战略目标的重要举措。但是，由于并非所有潜伏感染者都会发生活动性肺结核，因此在普通人群中开展大规模的筛查和预防性治疗显然是不必要也不可行的。准确界定发病风险和干预目标人群、开发适宜的干预技术、开展科学的管理和效果评估，是开展结核潜伏感染控制的重要内容。这些都需要系统性的基础研究和临床研究提供支撑，而更深入地认识结核感染和发病的自然进程是开展相关科学研究的前提。

MTB感染的多种结局

MTB感染人体后，肺泡巨噬细胞和粒细胞参与的先天性免疫反应开始对抗感染，细菌会因此被清除、也可能会逃避先天屏障而形成持续性感染[11]。指示病例(index case)的疾病严重程度、密切接触者暴露程度及其机体免疫状态等都可能影响暴露后结局。美国一项调查发现，在多因素影响下仅有36%的密切接触者最终感染MTB[12]。早期“一旦感染，终生感染”的观念也正在改变。英国一项在结核病密切接触者中开展的观察性研究发现，部分早期感染者体内的细菌确实可能会被清除[13]。

越来越多的证据表明，高强度的暴露不仅增加感染的风险，同时也会增加感染后发病的风险。比如，有研究发现暴露于涂片阳性和培养阳性肺结核患者的儿童有66% TST阳性，其中有36%发生活动性肺结核；但是暴露于涂片阴性但培养阳性肺结核患者的儿童，TST阳性及其中发生活动性结核病者仅占26%和6%[14]。另外，宿主的免疫状态也显著影响感染后的发病风险和进程。有研究发现，40%的HIV阳性结核病密切接触者会在暴露后120 d内发生活动性肺结核[15]。另外，肿瘤坏死因子拮抗剂的使用也会增加发病风险[16]。因此，在这些因素的共同作用下可能有5%的感染者在感染后1～2年内发病[17]。

结核感染疾病进程中的个体差异

结核病和结核潜伏感染通常被划分为疾病进程中截然独立的两个阶段。近几年，国际结核病领域出现新的理论，认为两种状态的过渡是一个涉及多种感染结局的动态过程[11, 18-19]。结核病的严重程度在临床上表现出显著的个体差异，这已经被广泛接受。新的理论提出潜伏感染状态也存在异质性，庞大的结核潜伏感染人群经历着细菌持续感染和宿主遏制感染的动态平衡，涉及从感染清除到亚临床状态等不同结局。亚临床状态的感染者不表现出临床症状，但是可能排菌或者表现出活动性肺结核的影像学病变[20]。这个新的观点拓展了潜伏感染的概念，能更好地帮助我们理解和区分不同个体内源性复燃的风险，从而确定预防性治疗的目标人群[21]。细菌复制和宿主免疫保护之间的动态平衡容易遭到破坏而趋于进入亚临床状态的潜伏感染者，是需要重点关注的潜在干预对象。

首先，潜伏感染状态下宿主体内是存在细菌复制的，预防性治疗之所以可以显著降低肺结核发病风险就是直接证据。预防性治疗中最常用的抗结核药物异烟肼(INH)是一种细胞壁合成抑制剂，它只能在细菌复制过程中才能发挥活性[22]。此外，IGRA用于诱导γ干扰素释放的MTB抗原——早期分泌性抗原靶-6(ESAT-6)和培养滤液蛋白-10(CFP-10)也主要在细菌复制过程中分泌[5, 23]。有研究报道，在19例自愈的既往结核病患者中有15例体内还存在细菌复制，被认为处于一种可以激活免疫反应但是不足以导致疾病的复制水平[24]。这些证据都支持潜伏感染病灶中存在有复制活性的MTB[25]。

另外，也有人群和实验室证据支持亚临床状态的存在[21, 26]。对高危人群的筛查发现，有调查对象不表现出临床症状，但是痰培养阳性或者胸片可发现疑似活动性病灶[27-28]。有研究发现，在临床症状出现前一年已经可以在痰标本中检测到MTB[29]。血液转录组学研究发现，有10%～25%的潜伏感染者其转录组学特征接近结核病患者[30]，提示这部分潜伏感染者可能处于亚临床状态。利用氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层成像术(FDG-PET-CT)在35例尚未启动抗逆转录病毒治疗的HIV感染者中开展的研究提示，10例有亚临床影像学表现的结核潜伏感染者中有4例发生了活动性肺结核，但是25例没有亚临床影像学表现者中没有观察到结核病发生[31]。在非人灵长类动物模型中，5%感染的猴子出现了亚临床特征并且更容易发展到疾病阶段[32]。

因此，潜伏感染状态是感染后和发生活动性肺结核之前的一系列具有特定微生物学和免疫学特征的异质性过程[33-35]。基于这种理论，潜伏感染病灶像活动性结核病病灶一样包含不同状态的细菌群体，可能既有易于被抗结核药物控制的活跃复制状态的细菌，也有耐受药物的代谢静止状态的细菌[36]。鉴于此，在用词上越来越多的专家建议用“结核感染”取代传统的“结核潜伏感染”，后者容易误导读者认为这个状态下细菌代谢是静止的[37-38]。

潜伏感染控制效果受再感染风险的影响

潜伏感染者发病有可能是原发感染的内源性复燃，也可能是外源性再感染；因此，潜伏感染控制的效果受再感染风险的影响[39-40]。但是，既然宿主在初次感染时没有即刻发病而是进入长期潜伏感染阶段，再感染也未必一定触发结核病的发生。医务人员存在反复暴露的风险，但是其发病风险并没有因此不断升高，其中的潜在机制也值得深思。另外，潜伏感染治疗的保护周期也与再感染的风险有关。有研究发现，在结核病高疫情地区HIV感染者中预防性抗结核药物治疗的保护周期较短，但是在北美队列研究中发现其保护周期却很长[22,41]。来自南非的报告显示，在HIV感染及MTB新发感染风险较高的地区，预防性治疗的效果可能仅能维持6～12个月[42]，大规模开展潜伏感染筛查和治疗对结核病控制没有显著影响[43]。因此，制定结核潜伏感染控制策略及评估其效果都要充分考虑到当地结核病疫情和干预后再感染的风险。

关于结核潜伏感染控制的几点思考

目前的结核潜伏感染控制经验大多来自于结核病低流行地区。尽管WHO《潜伏感染指南》已经考虑了结核病疫情可能影响结核潜伏感染控制策略实施的可行性，但是我国作为结核感染和结核病的高负担国家，潜伏感染控制策略的制定和实施更需要系统评估，很多基础性工作需要进行前瞻性布局。

一、加强对结核潜伏感染人群的预防性干预

卡介苗对成年人的保护效果不佳、改良疫苗或者新疫苗研发在短期内难以实现突破；在此前提下，要实现WHO提出的“END TB”战略目标，对结核潜伏感染人群的预防性干预是目前可用的直接降低发病率的手段。我国目前结核病防治工作的重点是患者的主动发现、早期诊断和规范治疗等，在传播控制方面作为二级预防手段其效果显然需要更长的周期去体现，结核潜伏感染控制将是当前工作的重要补充。通过对结核潜伏感染人群的干预直接减少发病和传染源，是加速结核病综合防治良性循环的重要推动力。

结核潜伏感染控制策略的研究与开发需要紧密结合国情，可以借鉴但是不能照搬国外经验。我国幅员辽阔，不同地区的结核病疫情差别显著，表现为东部沿海经济发达地区疫情较低、西部经济落后地区疫情较高的特点。因此，在探讨何时是在我国推广WHO推荐的结核潜伏感染控制工作的合适时机时，可以考虑在科学评估的基础上根据各地疫情、可供卫生资源、不同人群对干预需求的迫切性，分地区、分人群地逐步推进。面对复杂的疫情特征，政策的灵活性显得尤为重要。

二、探索我国的潜伏感染人群发病风险分级

出于保护高危人群、降低发病风险、提高生存质量的目标，HIV感染者、活动性结核病患者的密切接触者、器官移植人群、肿瘤坏死因子拮抗剂使用人群等传统意义的高危人群迫切需要按照《潜伏感染指南》开展筛查和预防性治疗。但是，来自WHO的数据显示，我国2016年的90万例新发结核病患者中HIV阳性者仅占1.2%(1.1万例)[1]。我国HIV流行处于较低水平，尽管在HIV感染者中开展结核潜伏感染控制工作非常必要，但是不能期待它对社区的发病率下降发挥显著作用。因此，针对以上高危人群的潜伏感染控制工作对社区发病率下降的贡献需要开展系统评估。出于整体降低社区发病率的需要，可以探索适当扩大干预规模、针对发病风险较高的社区重点人群(活动性肺结核患者的密切接触者、老年人、既往结核病患者等)开展结核潜伏感染控制，但是这也需要充分的流行病学和干预研究数据的支持。

三、结核潜伏感染控制工作需要建立多部门合作的机制

无论是针对传统意义的高危人群还是社区重点人群，结核潜伏感染控制工作的开展需要建立多部门合作的机制。首先，与活动性结核病患者的治疗是由“定点医疗机构”负责不同，HIV感染者等传统高危人群的治疗和管理可能涉及不同的临床科室和主管部门，部门之间的协作是结核潜伏感染控制工作安全、有效运转的前提。其次，按照结核潜伏感染控制工作的实施需要建立统一的操作标准和技术指南，国家级的数据管理平台将有助于系统地开展宏观管理和效果评价[44]。目前，WHO推荐的预防性化疗方案均未在我国人群中开展过基于随机对照研究设计的安全性和有效性评价。而且，当前的推荐方案均以直接监督服药(DOT)为前提，国外的研究发现实施DOT成功完成疗程的比例并不理想(66%)[45-46]；最新研究发现，自我管理模式也可能达到DOT模式所能达到的治疗完成率[47]。因此，我们亟需相关的临床研究数据支持管理策略的制订和技术指南的开发。

四、潜伏感染控制的政策需求将带动一系列的知识创新和产品转化

我们需要进一步认识结核感染和致病进程，以及宿主的免疫保护机制。在此基础上，才可以去探索并科学设计可用于准确界定感染状态、明确干预目标人群、评价干预效果的生物标志物[48-49]。针对不同人群特征，探索适宜的结核感染检测技术和干预方案，在保障有效性的前提下开发具有良好安全性和依从性的短程化疗方案，是当前国际领域的研究热点[50-51]。另外，以具有我国自主知识产权的母牛分枝杆菌菌苗(“微卡”)为代表的免疫干预产品的研发与使用，为扩大结核潜伏感染控制的规模提供了更多希望和可能性。

美国科学家提出，结核潜伏感染控制将是美国消除结核病的最后一个关口[52]。随着结核病疫情的不断下降，我国也终将摆脱结核病的高负担，经历从低流行到消除结核病的过程，这是我们不同学科共同努力的方向，而“关口前移”是这个进程中担负历史使命的选择。