原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤的诊疗进展

张超　武希润　史美琴　王海英

【摘要】 原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤（PG-DLBCL）是指原发于胃肠道的非霍奇金淋巴瘤， 该病的早期临床表现缺乏特异性， 易被误诊， 在治疗反应以及预后中具有显著的生物学异质性。近年来

PG-DLBCL的发病呈明显增高趋势， 而国内外对该病的报道大多局限于回顾性分析及个案报道， 希望通过探讨最新的诊疗技术及治疗进展， 能提高临床对该病的认识， 减少误诊， 为改善患者的预后提供更好的治疗方案。

【关键词】 原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤； 内镜超声检查术；诊疗；进展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.35.112

PG-DLBCL是指原发于胃肠道的淋巴瘤， 形态及病理学特征与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相似， 是最常见的胃恶性淋巴瘤病理类型。大多数PG-DLBCL是B细胞起源的， 极少数来源于T淋巴细胞。据2001年WHO淋巴造血组织肿瘤分类 [1]， 将胃弥漫性大B细胞淋巴瘤列入常见的胃淋巴瘤， 胃弥漫性大B细胞淋巴瘤是具有高度侵袭性， 呈多发浸润性的恶性肿瘤， 而且部分低度恶性的黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的会转变成高度恶性的胃弥漫性大B细胞淋巴瘤。该病早期临床表现缺乏特异性， 易被误诊， 在治疗反应以及预后中具有显著的生物学异质性。近年来PG-DLBCL的发病呈明显增高趋势， 而国内外对该病的报道大多局限于回顾性分析及个案报道， 本文将对该病的诊治进展进行综述， 旨在提高临床对该病的认识， 减少误诊， 制定个体化治疗方案改善患者预后。

1 诊疗技术进展

1. 1 内窥镜检查 内镜下病理组织活检是目前诊断该病的最主要手段， 而提高活检成功率又是很关键的一步， 因为胃淋巴肿瘤的生长方式是表面蔓延， 也就是沿着胃黏膜表面平行的方向在黏膜下向周围浸润。普通内镜活检技术应多点取活检， 但因其生长方式的特殊性， 往往取不到较深的组织， 且该病瘤细胞成份多， 在取活检时瘤细胞易被破坏， 造成病理诊断错误， 易漏诊。当病变突破黏膜表面时， 则镜下肉眼所见更难与胃癌鉴别。临床上最常见的是胃腔内巨大隆起性黏膜肿块或表浅的溃疡。当内镜下观察到如下改变时应高度怀疑PG-DLBCL：①病变范围广泛， 多为巨大溃疡或孤立出现的巨大肿块， 溃疡周边多不规则结节， 底覆黄白苔并凹凸不平；②广泛的多发的结节样、铺路石样或小息肉样病变， 伴胃壁增厚、僵硬， 质脆， 易出血；③黏膜皱襞增粗， 但黏膜可不被破坏， 不能为充气所展平。总的可归纳为多形性， 多灶性， 弥漫性或假性愈合等特点[2， 3]。

1. 2 上消化道造影 该检查简单易行， 对于发现病变部位及其侵及的范围有一定意义， 但误诊率较高。主要表现为不规则腔内龛影， 胃体、胃窦黏膜下结节呈边缘光整的充盈性缺损， 这些小缺损融合成较大的肿块， 肿块表面有溃疡形成；有时病变广泛浸润至全胃可有“皮革胃”表现[4]。

1. 3 CT 可显示胃壁各层的厚度、病变范围、胃周淋巴结的侵及和周围脏器的浸润情况。影响学表现为胃壁广泛或局限性不规则增厚， 病变范围常累及大部分胃或全胃， 有胃周淋巴结肿大[5]。CT平扫可见大多是均匀性、弥漫性分布， 坏死较少， 且增厚胃壁与正常胃壁间无明确分界线， 多表现渐行移行。PG-DLBCL为恶性肿瘤， 常在黏膜下层和黏膜固有层生长， 虽病变侵及范围较广， 但对病灶表面的黏膜面及周围正常细胞破坏少， 周围结缔组织增生少见， 故胃壁有一定的扩张性和柔软度。也因其生长方式特殊性， 常常胃周侵犯较晚， 易引起多个区域淋巴结转移[6， 7]。

1. 4 超声内镜 由于内镜超声检查术（EUS）为高频探头， 能清楚地显示病变部位与浸润范围及淋巴结累及情况， 在胃淋巴瘤的纵深诊断方面更有优势， 其诊断准确率远高于普通内镜。相较于普通胃镜超声内镜能够根据胃壁各层结构的异常回声改变， 确定疑似病变部位， 进而有目的地深取大块组织活检， 还可以通过EUS的介导应用细针抽吸活检术提高病理确诊率[8]。而且EUS定位下活检， 可利于选择病变最明显部位进行活检， 深挖活检时可避开血管结构， 避免出血、穿孔并发症的发生。Suekane等[9]根据EUS下胃淋巴瘤的声象改变， 将其分为四型：浅表浸润型、弥漫性浸润型、肿块型、混合型， 其中浅表浸润型最为常见。PG-DLBCL 在EUS下的典型表现为：在病变的早期， 胃壁原有的5层组织结构仍然存在， 第2层或者第2、3层结构增厚并呈现出低回声改变；在疾病的进展期， 胃壁会有明显的增厚， 呈现出低回声的改变， 胃壁原有的正常5层组织结构被破坏， 晚期患者可在胃外观察到肿大的淋巴结， 甚至腹水。国外有学者报道， EUS在PG-DLBCL诊断中的正确率高达97%， 特异性98%， 灵敏度91%[10]。不仅如此， RUS的优势还体现在病人的随访中， 患者在接受治疗后需要进行长期的随访， EUS及活组织检查在PG-DLBCL的随访中扮演着重要的角色， 能够早期发现复发的病灶， 大大提高了患者的生存期。

2 治疗进展

目前对于PG-DLBCL的治疗尚无统一的治疗标准， 存在争议。常见治疗方法包括化学疗法、抗幽门螺杆菌（Hp）治疗、手术治疗、造血干细胞移植、放疗等。在制定原发性胃淋巴瘤（PGL）患者治疗方案时， 会根据PGL患者的临床分期、病理類型、患者具体情况等， 进行个体化治疗。

2. 1 手术治疗 在20世纪70年代， 手术曾是治疗PG-DLBCL

的最主要手段。手术不仅可直接切除肿瘤， 减轻患者体内的肿瘤负荷， 还可以明确诊断， 确定分期， 对指导患者的后续治疗及预后提供极大的帮助。但由于手术本身是一种有创性操作， 对患者的术后生活质量带来了很大的负面影响， 而化疗药的疗效不断提高， 手术已不再是治疗endprint

PG-DLBCL的首選。2010年日本学会发布的胃恶性淋巴瘤诊疗指南[11]指出PG-DLBCL的手术适应证是非外科治疗过程中引起的大出血和穿孔等并发症病例及少数属于抢救性的外科治疗。

2. 2 化疗 目前对于PG-DLBCL化疗方案尚无统一的标准， 但由于CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）作为DLBCL的经典化疗方案， 疗效已被普遍认可。因此PG-DLBCL一线化疗方案主要是CHOP或CHOP样方案为主的联合化疗。Tanaka等[12]、Sohn等[13]、Liu等[14]研究结果显示， 基于CHOP样方案而执行的单纯化疗或放化疗综合治疗， 早期PG-DLBCL预后较好， 有高达80%～90%长期无病生存率， 提示其属于对放化疗高度敏感的肿瘤。单纯化疗6个周期或3～4个周期后联合放疗， 两种治疗方式的疗效相似， 整体上与早期 DLBCL的治疗模式和疗效相当。近些年靶向治疗药物利妥昔单抗在治疗淋巴瘤中的作用已经得到充分肯定， 2015年美国癌症综合网（NCCN）指南将R-CHOP（美罗华-CHOP）方案推荐为DLBCL的一线治疗方案。R-CHOP较传统CHOP方案能显著提高DLBCL患者的完全缓解（CR）率、无事件生存（EFS）率并延长患者总生存（OS）期。

2. 3 放疗 由于化疗全身起作用， 很难精准定位， 全胃对放射线的耐受有限， 放疗现在临床上多作为PG-DLBCL的局部辅助治疗。目前尚无对PG-DLBCL放疗剂量的统一标准， 放疗现在仅仅是作为手术或者化疗后的补充治疗， 很少有将放疗作为PG-DLBCL治疗的首选方案， 其多数作为综合治疗

之一。

2. 4 抗Hp治疗 大量研究表明Hp感染与原发胃肠道淋巴瘤发生有关， 特别是与MALT淋巴瘤的发生密切相关， 抗Hp治疗早已成为早期MALT淋巴瘤的标准治疗方案。早期进行抗Hp治疗， 可明显改善疾病的预后。

2. 5 最新的靶向治疗 近些年， 随着对靶向药物研究的飞速进展， 大量研究表明利妥昔单抗、90Y-替伊莫单抗、硼替佐米、来那度胺、Darinaparsin等靶向药物在治疗

PG-DLBCL上均取得了不错的效果。并且随着认识的不断加深， 发现了一些新的分子机制， 这些分子可以作为进一步治疗的潜在靶点。Kuo等 [15]的研究发现， 由肿瘤坏死因子（TNF）家族B 细胞活化因子激活的NF-κB的替代途径有助于B淋巴细胞淋巴瘤的发生和发展。PG-DLBCL中B细胞活化因子（BAFF）的异常表达与磷酸化AKT的表达、BCL3、BCL10和NF-κB的核易位相关。通过肿瘤细胞可产生BAFF， 可长期活化 NF-κB， 发生BCL10核易位， 这表明BAFF 信号转导途径可以促进PG-DLBCL的生长， 该分子可以作为潜在的治疗靶点。

3 小结

PG-DLBCL的发病相对少见， 但近些年呈增高的趋势。其恶性度高、临床表现不典型、内镜下易被误诊的特点给医疗工作带来了巨大的挑战。内镜下活检及免疫组化仍是诊断PG-DLBCL的金标准， 不断加深对PG-DLBCL的认识， 多点、深部位取材可进一步提高诊断阳性率。鉴于EUS在诊断该病中的天然优势， 鼓励多多开展该项操作。关于PG-DLBCL的治疗目前尚无统一的标准， 手术、放化疗在治疗中的地位仍有争议。近些年， 多种靶向药物层出不穷， 这些药物治疗PG-DLBCL的具体疗效仍有待进一步研究， 但个体化综合治疗必将是PG-DLBCL治疗发展的一个趋势。

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[收稿日期：2017-10-11]endprint