打开神秘的中药“黑箱”——中药现代化之路

马丽娜+李刚

专家简介：

朱彦，天津中医药大学教授，天津“千人计划”专家，省部共建国家重点实验室培育基地——天津市现代中药重点实验室主任。1981年， 南开大学微生物学专业本科毕业，同年考取中国科学院微生物所硕士研究生；1982年，考取吴瑞教授发起的中美生化及分子生物学CUSBEA赴美研究生；1988年，获哈佛大学微生物和分子遗传学博士学位；1990年，哈佛大学医学院细胞和生理学系博士后；1992年，哈佛大学伯明翰和妇女医院及VA医学中心博士后。2011年，全职回国。

长期从事心血管分子生理学、药理学及遗传学研究，现主要方向为复方中药作用机理解析和系统药理学技术在创新中药研发中的应用。对心血管疾病尤其是高血压的致病机理做出过原创性贡献。回国以来主持和完成科技部“973”计划前期研究专项、国家自然科学基金等科研项目8项。发表学术文章150余篇，其中SCI论文近百篇。现任Drug Design、Development and Therapy副主编、《天津中医药大学学报》副主编、《中国天然药物》编委。

2015年，中国女药学家屠呦呦获得了诺贝尔生理学或医学奖，也是中国医药获得的最高殊荣。在发表获奖感言时，她这样说道：“青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物……青蒿素的发现是集体发掘中药的成功范例，由此获奖是中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉。”

这一消息一时间激起了中国众多中医药学者的热情。屠呦呦用科学方法促进中医药传承创新并走向世界，她获奖不仅表明了国际医学界对中国医学研究的深切关注，更表明了中医药对维护人类健康的深刻意义。同时，也给中医药发展打开了新的认识窗口。

而屠呦呦成功研制青蒿素治疗疟疾的灵感正出自东晋葛洪《肘后备急方》中的经典名方：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。她说，中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘。

受此启发，更多人开始思考：如何进一步挖掘中医药这座伟大宝库？中医药又该如何走向现代化？而朱彦也在认真思考这个问题。于是，2011年，他决定放弃在美国近30年的生活，辞掉所有职务，受天津中医药大学校长、中国中医科学院院长张伯礼院士的邀请全职回国，在挖掘中药宝库和推进中药现代化的道路上夜以继日并取得了可喜成果，他说：“回国就是想回报祖国，打开神秘的中药‘黑箱，为中药传承和创新做些事情。”

中药为什么要现代化？

中医中药是中华民族灿烂文化的重要组成部分，中药以其特有疗效与作用，为人类的健康与发展作出了积极的贡献，在防病治病、康复保健方面显示出的独特优势和魅力。同时，中药也是一门科学，从《内经》到《本草经》，再到《杂病论》等，都体现了中药的科学发展进程。但中药要在世界上被广泛接受和应用，还有相当长一段路要走。

过去，我国中医药的科学内涵尚未被国际社会广泛认可和接受。“中药要被欧美等西方国家认可，其关键则是要用国际标准和世界语言来阐释中药作用机理，这就要需要中药现代化。”朱彦表示。

何为中药的现代化？朱彦解释道，中药现代化就是在继承和发扬中医药优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术的理论、方法和手段，借鉴国际通行的医药标准和规范，对中药进行研究、开发、生产和管理提高中药的国际竞争力，适应当代社会发展需求。

据朱彦介绍，现代中药主要以有效成分或有效部位入药，药效物质基础基本明确。传统中药，包括中药材、草药、饮片和一些古方经典制剂等。这些制剂主要以生药粉入药，如药膏、丹、丸、散等。而现代中药则是依据传统中药的经验和特点，严格按照GAP、GCP、GMP等各种规范所产生的优质、高效、安全、稳定、质量可靠、服用方便的新一代中药。

如何正确理解中药现代化，社会上似乎还存在一些误解。中药现代化并不是中药西制。中西药的区别不在于制作方法，而在于其理论依据是什么。换言之，中药是在传统中医理论指导下研制和使用的，并非把膏、丹、丸、散改成片剂、胶囊就是中药现代化。片剂、胶囊只是制药技术和剂型发展的一种形式，与中药或西药的内涵无关。

张伯礼院士曾表示，中医药原创思维与现代科技相结合，能产生原创成果。中医药学从来不是封闭的，而是与时俱进、不断发展的，吸收不同时代的新认识和新技术方法为我所用。当代，科学技术突飞猛进，中医药发展也需要与现代技术相结合，不断丰富中医药的科学内涵和时代特色。他还认为，中医药是我国具有自主知识产权的主要领域，中医药独特的理论体系和原创思维是科技创新的不尽源泉，蕴含着巨大的创新潜力。提倡中医药现代化，并不是说传统不重要，探索中医科技创新的路径和方法，既要善于从古代经典医籍中寻找创新灵感，也要善于学习借鉴先进科学技术。

中药是人类共同的财富，应该由全人类共享。要想融入当今社会，中药现代化则是必由之路。中药必须走出国门，跨过西方门槛，走国际化之路。而在中药现代化之路上，朱彦和其团队正在时刻努力着。

海外归来——只为中药传承

朱彦也是“77”级的一员，从小更喜爱文学，中学期间就在国内少儿刊物上发表过多篇科普作品和诗作，而在那个年代选擇了微生物专业，则是受到留美归国的当代细菌学家高士其先生因研究脑炎病毒不幸感染瘫痪，转而成为著名科普作家事迹的影响。1981年， 朱彦从南开大学微生物学专业本科毕业，同年又考取了中国科学院微生物所硕士研究生；紧接着，1982年，又考取了吴瑞教授（改革开放以来我国生命科学领域最早的公费留学项目奠基人）发起的中美生化及分子生物学CUSBEA赴美研究生；1988年，朱彦又获得了哈佛大学微生物和分子遗传学博士学位；1990？ 1992年，在完成了哈佛大学医学院和哈佛大学伯明翰和妇女医院的博士后工作后，朱彦受聘任职塔芙茨大学医学院助理教授，作为创始成员之一参与了塔芙茨医学中心分子心脏研究所的创建并先后担任研究员和科研运作主任、圣伊丽莎白医学中心分子生理学实验室主任。endprint

这一份常人望尘莫及的光鲜履历，注定了朱彦是不平凡的，他的选择也注定是一条不平凡的路。

朱彦的科研生涯起步于读博时的细菌代谢基因调控和分子进化，他的哈佛大学博士论文和在微生物学顶尖刊物上发表的系列文章首次定义了大肠杆菌岩藻糖分解代谢调控系统。博士后和独立成立实验室后转入心血管疾病的致病机制和内源性血管保护物质研究，并在此领域深耕细作，取得了多项原创性成果。一氧化氮（NO）、雌激素及高密度脂蛋白（HDL）均为人体内源性物质，它们在心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化和血栓形成中的作用重大，但调节机制仍不完全清楚。如高血压致病长期以来一直被认为主要起源于肾脏，但朱彦团队通过数个血管舒张关键因子基因敲除小鼠模型揭示了高血压的血管起源机制，尤其是首次发现雌激素受体beta对血管舒张功能和血压的调节作用，文章先后发表于Science、Nature Medicine、PNAS和Circulation等国际著名期刊上，累积他引3000余次。

在哈佛大学攻读研究生和博士后工作期间，导师在科研上对朱彦的影响不得不提。朱彦不仅深谙“科学在于创新”“科学在于共享”，更深知“科学家的社会责任”；同时，他还深知“团队协作的重要性”，有时也要“敢于做标新立异的事”，因为“另辟蹊径的本质是创新”“创新和转化相辅相成”。

尽管朱彦在美国的事业和生活进行的顺风顺水，但他始终积极关注祖国科技发展，90年代初期就与波士顿地区高校的华人教授徐希平、肖智雄、袁均英等组建了中美生物医学专家协会，在中美两地组织了多次学术交流并作为南开大学和中国医学科学院特聘客座教授积极为卫生部和国内科研院所提供咨询和项目指导。2011年，朱彦作为天津市“千人计划”引进人才全职回国工作，任天津市现代中药国家重点实验室培育基地常务副主任，天津市国际生物医药联合研究院中药新药研发中心主任。

为什么会做出这样的选择？朱彦的回答很明确，首先是兴趣，因为复方药物的未知性，让朱彦“打开神秘的中药黑箱”的想法越来越强烈；其次，他想应用多年来积累的西药研究的背景和经验，解决西医还原论不能解决的问题。

朱彦说：“中医药不仅是中华优秀文化的沉淀和瑰宝，也具有深刻的科学内涵。她的发展是一个非常长期的过程，有上千年的历史，是一个开发不尽的宝藏。现代中药就是要在中医药理论的指导下应用国际先进的技术方法把这些优秀的东西进行传承和创新，使其造福于全人类。”

揭秘中药“黑箱”——经典复方的现代开发

从青蒿中提取青蒿素，屠呦呦在中医经典中找到了灵感。而对于经典的名优的研究和开发，也正是朱彦回国后的重要工作内容。当前，朱彦的研究主要聚焦为系统揭示复方中药的物质基础和作用机理， 包括针对心脑血管和代谢性疾病的名优、经典方剂的现代开发、作用机理解析、大品种培育和国际化推广。朱彦介绍，中医药治病防病理念和实践的精华在于复方用药，但为什么配伍、如何配伍、不同配伍方剂对不同症候的不同疗效仍需要现代药理学方法加以证明和深化。在此方面，朱彦也做出了自己的贡献：多功能靶标评价平台的建立、基于活性的反向药理学筛选、网络药理学诠释。

那何为复方呢？

复方是方剂学名词，中医指两个以上汤头配成的药方；西医指药品中含有两种以上药物。复方用药数量较多，药效较强，多用来治疗较复杂的病证。由于疾病的病程和性质复杂多变，只凭单味药难以照顾全面，故须将多种药物适当配合，利用其相互间的协同或拮抗作用，提高療效或减少不良反应，以适应复杂病情的治疗。

从中药的“整体观”“辨证论治”出发，朱彦在回国的几年中成功对经典方药进行研究，并取得了突出成果：丹红注射液（重大新药创制项目），来源于丹参、红花，其功能活血化瘀、通脉舒络；稳心颗粒（科技部国际合作项目），来源于炙甘草汤，大鼠气血两虚型心律失常治疗的物质基础；芪参益气滴丸，来源于黄芪、丹参、三七等（自然科学基金项目），其功能益气通脉、活血止痛。对这一临床疗效确切的中药复方，朱彦和其团队经过多年研究攻克，明确了其现代药理。2016年由万方数据和中药大品种联盟发布的“中药大品种科技竞争力”分析中，丹红注射液以科技因子80分名列榜首，远超其他品种，而在国际期刊发表的60余篇丹红研究论文中，朱彦带领的天津市现代中药重点实验室团队研究占比近三分之一，药理学基础研究文章占比近半，作出了主要贡献。而丹红药效物质基础、作用机制、质量控制和产业化研究也于2015年荣获中华中医药学会科学技术奖一等奖。

“君臣佐使”理论是方剂配伍研究的重要内容。尽管多年来已有大量研究阐明方剂中不同药物配伍的协同效应，但“使药”作用的科学内涵始终缺乏直接证明。组分中药是以中医药理论为指导，遵循方剂配伍理论与原则，吸收现代药物研制方法和技术，由有效组分配伍而成的现代中药，是创新中药研究的一种途径。为深入研究组分配伍的科学内涵，朱彦教授团队以芪参益气复方为研究对象，整合了化学成分分析、离体与在体模型，肠吸收检测等多项实验方法，以阐释“使药”作用的价值。研究发现，有无使药--降香油的芪参益气在主要化学成分的指纹图谱上相同，而在H2O2诱导的心肌细胞损伤模型中，也并未对心肌细胞保护作用产生差异。然而，在离体心脏缺血再灌注损伤和体内小鼠心肌损伤模型中，含有降香油的芪参益气复方则表现出更强的心脏保护作用，而该作用主要通过抑制CK-MB和LDH释放以及细胞凋亡实现。肠外翻模型显示，降香油对芪参益气方中9种主要活性单体在十二指肠、空肠和回肠段分别具有选择性促吸收作用。综上，研究团队分别从细胞、离体组织器官以及整体动物水平揭示了芪参益气复方中的“使药”降香油在体内通过协助活性成分吸收入血从而增强其保护心肌的作用，有助于对组分中药中“使药”的进一步认识理解，为中医药“君臣佐使”配伍理论提供了实验依据。endprint

稳心颗粒是一种由党参、黄精、三七、琥珀、甘松组成的中药复方制剂。由于中药具有多成分、多靶点、多通路的复杂特性，当今对稳心颗粒发挥疗效的具体机制仍缺乏科学认知。朱彦教授团队以质子核磁共振为技术手段，运用代谢组学方法，比较研究了稳心颗粒和维拉帕米在大鼠心肌缺血再灌注（I/R）损伤模型中的代谢调控作用。研究结果表明，两种药物参与不同的代谢途径调节I/R损伤造成能量代谢紊乱。该研究不但揭示了中药稳心颗粒发挥心肌保护作用与其参与调节葡萄糖、支链氨基酸、牛磺酸和酮体的能量代谢过程相关，同时也提示代谢组学为阐明中药复方制剂整体药效作用提供了重要技术支撑。

朱彦多次表示：“中药新药的研究只有要按照国际标准，用现代的科学方法加以阐述，才能被国际认可，走上世界舞台。”

打造平台——现代中药重点实验室

作为天津市现代中药国家重点实验室培育基地常务副主任和天津国际生物医药联合研究院中药新药研发中心主任，朱彦有着自己的管理理念和原则，全心致力于科研平台的打造和发展。

朱彦表示，要放眼长期目标，落实短程计划，立足中药基础，吸收前沿技术；要规范管理制度，量化考查指标，营造民主氛围，公开决策信息；要细化整体任务，避免事必躬亲，奖励特殊贡献，提升团队效率。

“工欲善其事，必先利其器”。针对复方中药成分复杂，效果多样的特点，朱彦为中药药理学研究平台制定了影像（Imaging）、整合（Integration）和信息（Informatics）的3个“I”建设规划，与国际仪器品牌公司联合组建了分子影像、病理学等综合实验室，行业内率先启动了高通量全自动离子通道筛选和基于细胞表型的高内涵筛选系统，并创造了数项这些先进技术的应用方法。依托平台优势，朱彦和其团队立足天津、辐射全国，利用建立的名优中成药临床优势再评价方法、提取工艺规范化方法、处方配伍优化方法、药效物质及作用靶点、作用模式发现、中药制剂新技术等二次开发关键技术和组分中药研究开发关键技术，为天津中新药业集团公司、红日药业股份有限公司、天士力制药集团股份有限公司、达仁堂京万红药业、山东菏泽步长制药、河北以岭药业和神威药业集团有限公司、陕西步长制药有限公司等多家企业提供技术服务，为中药企业和行业解决生产中的实际问题。

实验室面向国家的重大需求，结合中药行业存在的问题和难点，利用自身优势，开展项目攻关，获批国家级、省部级项目多项。据介绍，2016年度，实验室新增国家级、省部级科研项目40项，其中国家科技重大专项1项，国家自然基金13项。横向课题46项，结题完成项目69项。发表了一大批高水平高质量的科技论文，SCI收录论文139篇。获得教育部科技进步奖二等奖1项，天津市科技进步奖三等奖2项，中华中医药学会科学技术奖二等奖1项。申报专利28项，授权专利27项，专利转让4项。

开放与合作交流，是朱彦非常看重的。实验室每年主办/承办大型学术交流多次，积极参加国际国内学术会议和学习访问，除了与国际著名高校如哈佛大学、牛津大学，西北大学、塔夫茨大学等开展了长期稳定的双边合作外，还与韩国、加纳等多所亚非高校和研究机构建立了草药和天然产物的合作和资源共享机制，提高了实验室在国内外的学术地位，为促进中医药国内外交流做出了贡献。

人才培养——播种与收获

“学校犹水也，师生犹鱼也，其行动犹游泳也，大鱼前导，小鱼尾随，是从游也。”我国著名教育家梅贻琦先生说。

“大学是一个由学者与学生组成的、致力于寻求真理之事业的共同体。”德国哲学家卡尔·雅斯贝尔斯说。

位于天津滨海新区的中药新药研发中心由一只朝气蓬勃的青年教师团队组成。朱彦为这只年轻队伍的成长付出了大量心血，想尽办法为他们提供国际化视野、争取科研资源，搭建平台。现在大部分青年教师都获得了国家自然科学青年基金，同时也以各自的专长协作参加了多项国家和省部级课题，数名青年骨干还获得天津市青年拔尖人才、“131”创新型人才等称号。中药新药研发中心也于2014年被评选为天津市教育系统“教工先锋号”先进集体。

对于师生关系，朱彦很是看重。他说，自己全职回国从事中药现代化的重要感悟就是人才的培养，播种与收获。曾经的母校，曾经的老师，让朱彦一生获益匪浅，他同时也希望把这些优良传统和国际先进教育理念受益于自己的学生。

朱彦说，老师对学生的终极期待就是“合格的毕业生”。他对学生也有着明确的要求：做人，要诚实、正派、有强烈的个人责任感；科研，要真正喜欢和享受科研的乐趣，也经得起失败的挫折；学习，要善于学习，善于独立思考和推理，不要人云亦云。同时，要懂得尊重他人、谦诚，平等处人。“学习是创造的动力，也是终身的需要”这也是朱彦对自己的要求。

当前，产学研一体化是热点。对于此，朱彦表示，“医学、药学研究的目的是治病救人，医生能否用上最好的药取决于企业能否生产出最好的药，产学研一体化是关键。”

对于中药国际化，走向世界舞台，朱彦满怀信心。同时，他认为这离不开国家战略方针导向和政策支持，也离不开中医药业界人士长期不懈的努力，更离不开中医药研究水平的提升。对于中药国际化和现代化，朱彦表示，应通过多种渠道，吸引不同研究背景的海内外优秀學者关注、参与、投身中药研究；对本土青年人才委与重任，给予成长空间；对学生扩大国际化视野、追踪重大前沿学科进展；平台建设突出中药学科特点，快速引进最新前沿技术，形成理念创新、方法独特、高效整合的技术链。

朱彦的工作状态总是紧张而有序，他喜欢与学生一起学习，尝试新事情。他的业余爱好也很丰富，从运动到诗歌，他喜欢一切充满阳光和正能量的东西。他说，还有10年时间继续心脑血管中药复方的研究。

当问及是否后悔这一路的选择时，朱彦坦言，一开始确实比较难，从学生到团队，基础都还很薄弱，遇到的困难也难以想象。但如今，他却笑说：“我感到非常幸运，有这样的一个环境可以大展拳脚，有机会去做一些事情，真正回报祖国。”

每一个求学和工作阶段都让朱彦受益终身。他说，南开大学让他懂得如何读书——求知，勤奋；哈佛大学让他懂得如何做研究——创新，严谨；塔夫茨大学让他懂得如何领军——机遇，团队；而天津中医药大学让他懂得如何育才——开放，包容。从“南开”到“哈佛”，从“塔夫茨”再到“天中大”，朱彦说，“人生可以是一条线，也可以是一个圈，但没有绝对的老师，只有永远的学生。”

吾生也有涯，而知也无涯。正是抱着这样终生学习的态度，朱彦始终走在中医药现代化的“求学”之路上，继续揭开神秘的中药“黑箱”……endprint