中医药治疗三阴性乳腺癌进展

2018-01-15张奕萌谢小红高秀飞指导

浙江中西医结合杂志 2018年1期

张奕萌谢小红高秀飞（指导）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，三阴性乳腺癌作为乳腺癌所有亚型中的一种特殊类型，目前缺乏明确的针对性治疗，临床仅以化疗为主，而化疗的耐药性使治疗受到一定限制，靶向治疗及免疫治疗等新方案尚处于临床研究中，真正应用到病人还需要很长时间。本文回顾了近5年单味中药、中药提取物及中药复方治疗三阴性乳腺癌的研究进展，综述如下。

1 疾病概述

三阴性乳腺癌（TNBC）所表达的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性，因其靶受体的丧失，三阴性乳腺癌患者不能受益于基于激素或基于曲妥珠单抗的靶向治疗[1]。由于缺乏靶向治疗，目前化疗仍然是该类型乳腺癌早期和晚期的主要治疗方法[2]。尽管三阴性乳腺癌患者对化疗药物如紫杉烷类和蒽环类药物的初始反应优于其他乳腺癌亚型，但其较易形成耐药且病情进展快速的特点，使三阴性乳腺癌的预后仍然很差[1，3]。三阴性乳腺癌的发病率因地区而异，从新英格兰患者的10.8%到美国东部及中南部患者的15.8%，以及美国非裔女性的23.7%和菲律宾患者的8.9%[4]。东亚地区女性三阴性乳腺癌的发病率接近欧美白人女性发病率（均为12%～16%），二者均低于黑人女性[4]。在中国年龄低于35岁的患者占较高比例，欧洲和中国女性的三阴性乳腺癌平均发病年龄较非三阴性乳腺癌提早约10年[5]。与其他亚型相比，三阴性乳腺癌较易发生内脏和中枢神经系统转移，一旦发生转移，患者的中位存活期仅仅为一年左右。而且该类乳腺癌的低分化癌更多、组织学分级更高、肿瘤体积更大等因素，都指向其更差的预后[2，6]。三阴性乳腺癌的靶向治疗是近年来国际上研究最多也是发展最快的。三阴性乳腺癌虽然缺乏ER、PR、HER-2受体，但大多数三阴性乳腺癌表达EGFR和C-Kit，目前EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、PARP抑制剂、Src抑制剂、PI3K/AKT/mTOR抑制剂及AR抑制剂等为三阴性乳腺癌的靶向治疗提供了可能[7]。另有文献显示在三阴性乳腺癌中，结合靶向药物和化疗的临床试验未能显示出明显的生存改善，但有证据表明，三阴性乳腺癌患者更有可能从贝伐单抗治疗中获得某种临床疗效[8]。随着研究的进展，未来将会有更敏感的靶点被发现。目前阶段，靶向治疗等新型方案仍处于临床研究阶段，待真正应用于三阴性乳腺癌病人还有相当长的路要走，因此，中医药治疗越发突显其重要性。

2 三阴性乳腺癌的中医药治疗进展

2.1 单味药朱晓丹[9]通过回顾性分析中药对“土贝母-浙贝母”发现单独使用土贝母时，对BT-549、MDA-MB-231这两种三阴性乳腺癌细胞株的抑制作用更强。而对于三阴性乳腺癌细胞株BT-549和受体阳性细胞株MCF-7，浙贝母可以增加两种细胞对土贝母的敏感性，二者具有协同作用。另外，浙贝母可以逆转耐药细胞株MCF-7/ADR-RES的耐药、增加该细胞株对土贝母的敏感性，二者同样具有协同作用。但因该研究难度高，影响因素多，难以准确评价其中单药作用。

2.2 中药提取物高秀飞等[10-12]通过对中药蛇六谷、莪术及半枝莲的提取物的研究发现，蛇六谷提取物和莪术、半枝莲的石油醚萃取物可以使三阴株MDA-MB-231细胞停滞在G1期，无法进入有丝分裂期，使肿瘤细胞无法增殖从而达到抗肿瘤的目的。然而对该类中药提取物的疗效评价仍然有待于进一步的临床研究。

2.3 中药复方任红等[13]自拟中药缩金胶囊（黄芪30g，女贞子20g，龙葵、白花蛇舌草各15g，生牡蛎30g，黄精 20g，淫羊藿 5g，枸杞子、党参各 10g，白术、茯苓各12g，丹参20g等研磨成粉末装入胶囊）对30例完成放化疗的三阴性乳腺癌患者进行治疗后，观察到化疗后患者容易出现的神疲乏力与自汗症状较治疗前有很好的改善；另外，患者的口干、心烦易怒、失眠、纳呆、胸胁胀痛等症状也较前有显著改善。认为中药缩金胶囊可以减轻三阴性乳腺癌患者放化疗后的不良反应、提高患者免疫功能，从而提高患者的生活质量，也有利于预防疾病的复发和转移。陈志坚[14]对三阴性乳腺癌术后患者使用中药复合配方（党参30g，白术、茯苓、仙灵脾、山茱萸各15g，三棱10g，石见穿 15g，炙甘草 6g，黄芪 30g，淮山药 15g，陈皮6g，白花蛇舌草30g）进行1年抗肿瘤治疗，在随后的近3年走访中发现三阴性乳腺癌患者通过口服该复方中药能有效提高其无病生存率（DFS）及总生存率（OS），减少复发转移率并延长生存期。权文娟[15]使用平郁炻乳汤（制香附、柴胡各10g，党参、黄芪各15g，白花蛇舌草20g，山慈菇10g，瓜蒌20g，鸡血藤15g，甘草9g）对无菌大鼠进行抗肿瘤治疗，经实验表明，与对照组相比平郁炻乳汤含药血清组具有遏制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞生长及迁移的作用，此外尚可以明显抑制转移，认为可用于三阴性乳腺癌术后放化疗后的长期辅助治疗，但还有待于临床进一步研究。朱晶[16]采用随机对照的临床试验方法，通过对比使用卡培他滨片（希罗达）配合逍遥散加减与单独使用卡培他滨治疗局部复发三阴性乳腺癌的疗效。结果卡培他滨联合逍遥散的治疗方案可提高患者的KPS评分、远期生存率并降低手足综合征的发生率，其联合用药疗效总体优于单纯使用卡培他滨维持治疗的方案。段秀红等[17]对三阴性乳腺癌患者研究发现，服用螺旋藻胶囊的观察组临床疗效明显高于对照组：观察组患者化疗结束后检测免疫功能较对照组有明显提高；观察组化疗后中医症状情况如盗汗、睡眠障碍、潮红、骨骼疼痛等的发生率均明显低于对照组；观察组发生白细胞计数（WBC）降低、血小板计数（Plt）降低、血红蛋白（Hb）下降及恶心呕吐的比率也明显低于对照组。认为三阴性乳腺癌患者行TAC化疗方案同时服用螺旋藻胶囊，在一定程度上能够提高化疗效果，并且可以增强患者机体免疫功能，改善中西医临床症状。李珊[18]辨证使用抑木扶土法并自拟柴芍夏朴汤（基本方药组成：柴胡、白芍、人参、白术、莪术、陈皮、浙贝、半夏、厚朴、南方红豆杉、半枝莲、甘草）联合GP化疗方案治疗晚期三阴性乳腺癌，通过临床观察认为该治疗方法可以减少晚期三阴性乳腺癌患者化疗的不良反应、提高化疗周期完成率；同时联合治疗三阴性乳腺癌可以提高KPS评分、延长疾病进展时间从而提高患者生存率；此外，研究也观察到使用GP方案联合柴芍夏朴汤的患者胸胁胀满、神疲乏力、腹胀、肠鸣、善太息等中医症状得到缓解。肖洒[19]将术后生存3年以上的三阴性乳腺癌患者纳入研究，相比对照组，长期使用黄芪解毒汤（基础方药：黄芪30g，太子参15g，薏苡仁30g，白术、茯苓、浙贝母各 10g，玄参 15g，麦冬 10g，女贞子、龙葵各15g，白花蛇舌草、半枝莲各30g，山慈菇10g，甘草6g等）的治疗组患者KPS评分有所提高、远期复发转移风险明显降低、术后复发转移时间，尤其是术后4、5年得到延缓。张红卫等[20]采用扶正消癌1号方（方药组成：药物组成：黄芪、太子参各15g，白术 10g，茯苓 12g，麦冬 15g，山药 12g，当归、冬凌草、延胡索各15g，柿蒂10g，白花蛇舌草30g，甘草6g）联合培美曲塞和顺铂对三线以上化疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者进行为期8周的治疗，观察到相较对照组，治疗组患者的化疗不良反应如骨髓抑制、消化道反应及肝肾损害等发生率有明显降低，对中医症候如脾胃虚弱、腰膝酸软等的改善率也有明显提高。李凯等[21]使用大鼠研究乳康饮（黄芪30g，茯苓15g，柴胡、青皮各12g，莪术9g）及拆方（益气健脾组和疏肝理气组）对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的抑制作用。在药物干预后48小时显微镜下观察，乳康饮及拆方组MDA-MB-231细胞出现不同程度生长抑制现象，以乳康饮组抑制作用最为明显，说明复方中药有相互促进作用。雷珊珊等[22]将95例行乳腺癌改良根治术后的患者随机分为治疗组与对照组，治疗组连续服用一年半槐耳颗粒后与对照组进行比较，发现治疗组在生活质量、无病生存期（DFS）及免疫力方面都有较明显提高。唐睿等[23]自拟益气康复方（黄芪20g，白术 15g，茯苓、茯神各 12g，川芎 9g，当归12g，焦山楂、焦神曲各20g，大生地、玄参、麦冬各15g，牡丹皮 12g，龙骨、牡蛎各 30g，广木香 12g，炙甘草6g）治疗三阴性乳腺癌患者，一年半后生活质量、免疫力均提高，同时有效预防复发和转移。宋小青等[24]对治疗组患者服用3年以上柴胡疏肝散加减方（柴胡、芍药各 15g，川芎 20g，枳壳、陈皮各 15g，香附、甘草各10g，白英、白花蛇舌草各15g，云芝20g）配合临证加减，随后的随访中也发现无病生存率（DFS）、总生存率（OS）提高，复发和转移减少。

3 小结与展望

通过对相关文献资料的分析可知，中药治疗三阴性乳腺癌有明显获益，尤其是在中药复方方面的研究最多，由于三阴性乳腺癌是目前所有乳腺癌亚型中最为棘手的亚型，对此学者应进行更为全面的研究与探索。中医药采用整体观念、扶正祛邪、随症加减等展现出对三阴性乳腺癌治疗的独特优势并逐渐成为三阴性乳腺癌综合治疗的重要部分。具体体现为：中药及提取物对MDA-MB-231等三阴株有不亚于化疗药物的抑制作用；中药复方相对分子靶向治疗价格低廉，一定程度上可以减轻患者经济负担，更容易被患者接受；化疗联合中药复方治疗可以降低三阴性乳腺癌的复发与转移率；大部分中药复方可以改善患者免疫功能，改善化疗的不良反应从而提高三阴性乳腺癌患者的生活质量。

中医药治疗三阴性乳腺癌存在问题：中医药治疗三阴性乳腺癌的基础研究较为不足，大部分中药抗癌的作用机制尚未明确。此外，针对中医药疗效的临床研究和病例报道存在样本量较小、随访时间较短等问题，后续仍需大样本数据及长期随访的支持。此外，针对单味中药、中药提取物及中药复方作用于三阴性乳腺癌的机制及疗效的判定也缺乏统一评判标准。

［1］Y a oH，H eG，Y a nS，e t a l.Triple-negative breast cancer：is there a treatment on the horizon［J］.Oncotarget，2017，8（1）：1913-1924.

［2］S h a r m aP.B i o l o g ya n dM a n a g e m e n t o f P a t i e n t s Wi t hTriple-Negative Breast Cancer［J］.Oncologist，2016，21（9）：1050-62.

［3］ Z h a n gJ F，L i uJ，Wa n gY，e t a l.N o v e l t h e r a p e u t i cs t r a t e gies for patients with triple-negative breast cancer［J］.Onco Targets Ther，2016，9：6519-6528.

［4］P l a s i l o v aM L，H a y s eB，K i l l e l e aB K，e t a l.Features of triplenegative breast cancer：Analysis of 38，813cases from the national cancer database［J］.Medicine（Baltimore），2016，95（35）：e4614.

［5］蒋伯刚，陈林，张汉超.三阴性乳腺癌的研究进展［J］.中国妇幼保健，2012，27（30）：4819-4821.

［6］M i r z a n i aM.A p p r o a c ht ot h eT r i p l eN e g a t i v eB r e a s t C a n c e r in New Drugs Area［J］.Int J Hematol Oncol Stem Cell Res，2016，10（2）：115-119.

［7］贺春梅，吴斌.三阴性乳腺癌靶向治疗的研究进展［J］.西南军医，2016，18（6）：558-561.

［8］R i b a t t i D，N i c o B，R u g g i e r i S，e t a l.Angiogenesis and Antiangiogenesis in Triple-Negative Breast cancer［J］.Transl Oncol，2016，9（5）：453-457.

［9］朱晓丹.药对“土贝母—浙贝母”抗乳腺癌研究［D］.北京中医药大学，2015.

［10］高秀飞，李海龙，刘培，等.中药蛇六谷提取物对人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的影响［J］.中华中医药学刊，2014，32（4）：801-804.

［11］李海龙，刘培，高秀飞.中药莪术提取物对人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的影响［J］.中华中医药学刊，2014，32（10）：2416-2418.

［12］李海龙，高秀飞，吴越，等.半枝莲提取物对人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的影响［J］.浙江中医杂志，2015，50（10）：762-764.

［13］任红，李大鹏，景晓春.中药缩金胶囊对放化疗后三阴性乳腺癌患者免疫功能的影响［J］.中国医院用药评价与分析，2011，11（6）：553-555.

［14］陈志坚.中药治疗对三阴性乳腺癌患者生存率的影响［J］.西部中医药，2015，28（9）：103-105.

［15］权文娟.平郁炻乳汤对三阴性乳腺癌1细胞M D A-M B-231增殖、迁移及连接蛋白CX43表达的影响［D］.陕西中医学院.2014.

［16］朱晶.卡培他滨维持治疗联合逍遥散治疗晚期三阴性乳腺癌的临床研究［D］.湖北中医药大学，2014.

［17］段秀红，孙建宇，王晓红.螺旋藻胶囊对三阴性乳腺癌行TAC化疗患者临床疗效及免疫功能的影响［J］.现代中西医结合杂志，2016，25（20）：2193-2195.

［18］李珊.抑木扶土法治疗肝郁痰凝型晚期三阴性乳腺癌的临床疗效观察［D］.黑龙江中医药大学，2014.

［19］肖洒.黄芪解毒汤抗三阴性乳腺癌术后复发转移临床疗效观察［D］.湖南中医药大学，2015.

［20］张红卫，周维，沈晓燕，等.扶正消癌1号方联合培美曲塞和顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌的临床疗效［J］.肿瘤药学，2016，6（5）：370-374.