是否开通慢性完全闭塞病变？ —— 关于DECISION-CTO试验的思考

丛广志　贾绍斌

慢性完全闭塞病变（chronic total occlusions， CTO）是指冠状动脉病变闭塞血管段前向TIMI血流0级， 且闭塞时间至少超过3个月［1-2］。临床中18%～52%的非急诊冠状动脉造影表现为CTO［3-4］。有观察性研究显示，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention ，PCI）开通CTO能够缓解缺血症状，减少室性心律失常，改善心功能和预后，提高患者生活质量等优势［5］。但这些研究均来自观察性研究，缺乏高质量循证医学证据，关于开通CTO能否改善预后一直存在较大争议。2017年美国心脏病学会（ACC）年会期间，来自韩国首尔Asan医疗中心的PARK教授公布了全球第一项关于开通CTO的随机对照试验（DECISION-CTO）结果，引起了全世界心血管医师的广泛关注和讨论，为开通CTO带来了新的启示。本文将对该试验结果进行解读，以期为临床实践中是否开通CTO提供参考。

1　DECISION-CTO试验设计

DECISION-CTO试验是一项多中心（韩国、印度、印度尼西亚、泰国和台湾）、开放标签、随机对照试验，为非劣性设计，旨在对比优化药物治疗（optimal medical therapy ，OMT）与OMT联合PCI开通CTO对患者临床结局的影响。主要复合终点为3年主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events ，MACE），包括全因死亡、心肌梗死、卒中和再次血运重建。该研究预估计3年MACE发生率为17%，非劣效界值设定为0.7，单侧Ⅰ类错误的概率为0.025，预估失访率为5%，为获得80%的检验效能，需纳入1284例受试对象；由于患者入组慢于预期，2016年10月10日停止纳入新的患者。所以该研究自2010年3月22日至2016年10月10日共纳入了834例表现为静息缺血、稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征且存在CTO的患者，其中19例患者退出研究，最终该研究纳入815例患者，随机分为OMT组（398例）和OMT联合PCI组（417例）。试验过程中，OMT组中310例患者进行OMT，77例患者不适合OMT改为PCI（其中5例患者PCI失败后转为OMT），11例患者数据缺失；OMT联合PCI组中382例患者进行了PCI（36例患者PCI失败后转为OMT），成功率为90.6%，29例患者最终选择OMT， 6例患者数据缺失，随访1～5年。

2　DECISION-CTO试验结果

DECISION-CTO试验使用意向性数据集（intentionto-treat analysis， ITT）分析，两组患者阿司匹林、β阻滞药和他汀类药物使用率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），OMT联合PCI组患者血小板 P2Y12抑制药使用率高于OMT组，差异有统计学意义（P＜0.05）。OMT组患者3年MACE发生率为19.6%，OMT联合PCI组3年MACE发生率为20.6%，非劣效性检验P=0.008，OMT不劣于OMT联合PCI治疗CTO。风险比例模型分析显示，OMT组5年的MACE发生风险（HR 0.91，95%CI 0.68～1.24，P＞0.05）与OMT联合PCI组比较，差异无统计学意义。进一步分析发现，两组的全因死亡、心肌梗死、卒中和再次血运重建风险比较，差异均无统计学意义。而且两组患者的1年心绞痛疼痛程度、体力受限程度、心绞痛稳定程度、心绞痛发作频率、治疗满意度和生活质量比较，差异均无统计学意义。同样，通过年龄（65岁为截点）、性别、糖尿病、既往心肌梗死、急性冠状动脉综合征、左心室射血分数（50%为截点）、多支病变和前降支CTO进行分层分析，两组患者MACE发生率比较，差异均无统计学意义。但是通过对符合方案集（per-protocol， PP）和实际治疗集（astreated analysis， AT ）分析，发现OMT组3年MACE发生率绝对值高于OMT联合PCI组，但两组患者MACE发生率比较，差异无统计学意义，未达到非劣效性检验标准，不能说明OMT优于OMT联合PCI。基于以上结果，可得出结论：对于CTO患者可推荐OMT作为初始治疗方案，未来需要更多随机试验证实其合理性。

3　DECISION-CTO试验解读

当前支持开通CTO的证据均来自观察性研究，主要对比了成功开通CTO和开通失败患者的结局，缺乏阴性对照，而且存在选择性偏倚。虽然，观察性研究证实了开通CTO在缓解心绞痛症状、改善生活质量和心功能等方面的优势，但并不能为开通CTO提供坚实的循证医学证据基础。DECISION-CTO作为全球第一项关于开通CTO的随机对照（RCT）试验，其证据级别高于既往观察性研究，所以DECISION-CTO对于探讨是否开通CTO提供了新的级别更高的循证医学证据。RCT试验存在纳入人群限制较多，条件控制苛刻，结果虽内部真实性较高，但外延性较差及应用推广受限等问题。该研究与ACC公布的其他最新临床试验不同，其研究结果并未同期发表在全球主要杂志上，一方面与其阴性结果有关，最重要的是该研究设计方案存在瑕疵：第一，招募的患者少于预期的1284例，仅招募834例，使该研究的检验效能降低；第二，纳入人群限制较多，该研究排除了左主干、桥血管病变，心功能差和合并严重并发症的患者，研究结果仅适应于心功能尚可、无严重并发症的患者，且未否定存在严重合并症患者开通CTO的益处；第三，数据缺失，作者对生活质量的缺失数据进行了敏感性分析，预判为随机缺失，结果显示两组患者硬终点无明显差异。另一方面，该研究中OMT组398例患者中有77例CTO患者由OMT转为PCI，这可能掩盖PCI组开通CTO的益处；该研究所有患者J-CTO评分平均为 2.3 ，成功开通了91.1%的CTO，24.6%患者使用逆向技术，72%患者使用了中等硬度以上的导丝，17.2%患者使用平行导丝技术，6%患者进行了血管内超声（intravascular ultrasonography ，IVUS）指导，13.2%患者使用了控制性正向-逆向内膜下寻径技术（controlled antegrade and retrograde subintimal tracking ，CART），76%患者应用微导管或OTW球囊支持，符合如今CTO-PCI现状。该研究PP分析中，三年MACE发生率在OMT组为22.3%，在OMT联合PCI组为19%，两组患者三年MACE发生率的比率为85%，95%置信区间包含预先设定的0.7 的非劣效性界值，未能证明OMT不劣于PCI，而且5年的结果差异更为显著，但CTO治疗是否改善整体预后的趋势，还需要考虑混杂因素的作用。

该研究分别使用了ITT、PP和AT三种分析策略，但该研究侧重报道了ITT分析结果。与优效研究不同，在非劣性研究中，使用ITT分析主要终点存在较大争议，因为ITT分析中保留了随机化分组，分析的是分配处理的效应。在两组中均有相当比例的患者未按照随机方案进行治疗，而转向PCI或药物治疗。因此，ITT分析结果并不客观。按照美国食品和药物监督管理局（FDA）颁布的非劣效性试验指南［6］推荐，应使用AT分析策略呈报主要终点结果，而该研究中，AT结果不能证明OMT优于OMT联合PCI开通CTO。综合ITT、PP和AT三种分析结论的不一致，该研究结果的稳定性有待于进一步探讨。

基于以上对DECISION-CTO试验的分析，不能否定PCI开通CTO的重要作用。相反，这项研究告诉我们，并不是所有的CTO都需要开通，OMT是治疗的基础，如果在OMT基础上，患者仍存在CTO血管相关的缺血、心绞痛或心功能不全，那么开通CTO十分必要。COURAGE试验［7］15年随访结果显示，对于稳定型心绞痛患者，PCI并未优于药物治疗。当前临床实际工作中，约90% CTO患者存在与CTO相关的缺血症状，75% CTO患者有存活心肌证据，但是仅5%～22%的CTO患者进行PCI开通CTO［8-9］。导致这种CTO低开通率的主要原因在于PCI开通CTO并发症发生率较高。但是，随着器械进步和术者技术水平提高，有证据证明开通CTO在改善患者长期生存率和降低MACE发生率方面明显优于单纯药物治疗［10-11］。所以，我们不能片面解读，认为DECISION-CTO试验否定了PCI开通CTO的必要性和重要性。

PCI能否成功开通CTO高度依赖于术者经验和介入器械进步［12］。2012年美国心脏病学会（AHA）等多个学会发布的冠状动脉再血管化适用标准（appropriate use criteria ，AUC）推荐［13］，应综合评估OMT后患者的症状、临床表现、无创检查结果和造影特征等因素，再确定是否开通CTO，但该AUC并没有考虑CTO术者的经验和器械进步。2014年欧洲心肌再血管化指南［14］指出，应由有经验的术者开通CTO缓解患者缺血或心绞痛症状（Ⅱa，B）。但是该指南中再血管化的策略选择基于SYNTAX评分，这使存在CTO的患者偏向于通过冠状动脉旁路移植术开通CTO。但目前，开通CTO所用的逆向技术、前向技术的快速发展，导丝、微导管、双腔微导管性能的不断优化，CrossBoss/Stingray新器械的问世都大大提高了开通CTO的成功率。

综上，DECISION-CTO试验并不是让我们停止开通CTO，而是提醒我们OMT是CTO治疗的根本。针对合适的患者开通CTO，患者是可以获益的。故而手术前应充分评估CTO的外部临床特征和内在病变特征，充分进行团队和设备、器械准备，仔细阅读造影图像，全面评估患者PCI手术的风险，制定完整的个体化手术方案并获得患者或家属的认可。未来需要更多的随机化研究证实开通CTO的益处，并通过亚组分析探讨哪些措施可使CTO患者获益。