流感季节重症肺炎救治观念

谢云 王瑞兰

自2009年我院成功救治上海市第一例重症H1N1患者以来,每年春季我院均要收治十几例季节性流感重症肺炎患者[1]。2018年1月至3月，上海市第一人民医院重症医学科收治了重症肺炎38例，死亡6例, 救治成功率为84.2%。现将流感季节重症肺炎的救治观念报道如下。

2018年的重症肺炎没有明显禽类接触史，大多以受凉或劳累为诱因。出现乙型流感病毒、甲型H3N2亚型流感病毒和甲型H1N1流感病毒共同流行的情况，近期以乙型流感病毒为主(北京市疾控中心监测结果显示)。我院收治患者典型的特点为发病初期常常表现为发热，咳嗽，呼吸困难，流涕，四肢酸痛，腹泻等症状。通过呼吸道感染病毒检测九联阳性确诊病毒性重症肺炎7例，其中乙流阳性5例，甲流2例。所有患者均未做聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)检测。38例重症肺炎中男性患者居多，平均年龄为60岁，70%以上进展至呼吸衰竭，病死率达17%以上。同时，年龄大及有基础疾病如糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、免疫功能低下的患者病死率更高。既往死亡患者多在气管插管时发现气道大量血性分泌物，此次收治的患者未见血性痰，影像学表现也呈多样性。

重症肺炎(采用美国IDSA/ATS标准)仍然是ICU医师面临的重大挑战，尽管临床诊疗水平显著提高，但重症肺炎患者病死率仍高达30%～50%[2-4]。据流行病学研究报道，重症肺炎发病率呈逐年增加趋势[5-9]。其高病死率原因: ①临床特点复杂多样，病情变化迅速，往往累及多脏器功能，产生多系统损害；②病毒检测措施有限,难以获得准确的病原学，无法精准抗病毒治疗。靠临床症状体征及影像学判断，难以明确诊断，经验性抗感染治疗往往过度,导致耐药病原菌增加,呼吸机难以撤离最终形成恶性循化；③合并或者继发曲霉感染的患者增多，往往确诊太晚,常规治疗药物效果差。我院2018年收治的38例重症肺炎患者中，其中合并曲霉感染3例，3例患者均死亡；④体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)干预选择指征有待进一步探讨[10]。结合近几年流感季节收治重症肺炎，救治中还需要关注以下几点。

一、病毒与细菌共同感染

病毒与细菌共同感染是指感染涉及病毒和细菌，或者两种不同的病毒共存，与肺炎病情严重和病死率上升相关。共同感染儿童发生率大于45%，成人小于5%[11-12]。成人细菌和病毒的检出率如下：单独细菌检出率11%，病毒检出率22%，病毒合并病毒检出率2%，病毒合并细菌感染检出率3%，真菌或分枝杆菌检出率1%，62%的肺炎检出阴性[13]。也有研究报道合并细菌检出率顺序：肺炎链球菌51.04%、铜绿假单胞菌11.4%、甲氧西林敏感金葡菌8.7%、曲霉7.2%、流感病毒3.5%、鲍曼不动杆菌2.9%、耐甲氧西林敏感金葡菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)2.4%等[14]。其中值得关注的合并MRSA在我院检出率为2.6%，与文献报道2.4%相一致[14]。最常见病原菌还是肺炎链球菌，既往文献报道合并MRSA是导致高病死率的很重要原因，因此年轻患者也不能忽视金葡菌感染的可能。成人CAP病毒和细菌不同年月的检测率不同，但普遍每年第一季度检出率最多[13，15]。

关于病原学检测，重症肺炎病原学诊断目前仍停留在传统微生物培养，痰/肺泡灌洗液培养作为诊断重症肺炎病原学的金标准仍被普遍使用，通常需要 3～7 d才能获得结果，且阳性率低。鉴于目前常规微生物学检验痰/肺泡灌洗液培养阳性率30%～50%，因此临床上重症肺炎超过一半以上得不到有效病原学的诊断，经验性用药导致了抗生素的过度使用，耐药菌分离率越来越高，已经成为ICU重症肺炎患者死亡的主要原因，并使得医院抗生素使用率及强度增加，在一定程度上制约了医疗技术的开展甚至学科的发展。目前微生物分子诊断较为成熟的技术是高通量二代测序(next-generation sequencing, NGS)，PCR，以及基于PCR的芯片等。应用NGS鉴定重症肺炎感染病原体是目前感染领域的研究热点之一。NGS不仅可以快速检测出病原体，而且敏感性和特异性均较传统培养结果高。该方法对于病原微生物检测具有时间快、 通量高、 成本低、 准确率高等优点[16-17]。本组38例重症肺炎患者中行高通量检测29例，快速精准的抗感染治疗使得救治成功率大于80%。我院针对重症下呼吸道共感染治疗理念可概括为以下四点：①准—病原微生物；②早—重视早期使用抗病毒、抗细菌药物；③足— 剂量充足，安全有效；④稳—脏器功能维护，精细化管理，组织修复措施，综合治疗。抗病毒治疗的疗程应该根据临床症状是否好转停药。介于流感病毒合并细菌感染可增加重症流感患者的病死率。对于一些重症病毒性肺炎，本研究认为初始抗病毒治疗时应该联合抗细菌治疗，尤其是对阳性菌。

二、病毒合并曲霉感染

病毒合并曲霉感染的发生率不同文献报道不一，主要根据当地ICU收治患者特点以及检测方法决定，有文献报道病毒合并曲霉菌感染的发生率为7.2%[14]。而我院本季度的病毒合并曲霉感染的发生率为7.8%，38例患者中高通量检测快速发现3例,与后期传统培养结果一致，我科3例曲霉感染患者，经纤维支气管镜初次未发现明显异常，数天后再次行纤维支气管镜发现异常。故建议根据患者病情需要多次行纤维支气管镜检查，并取标本送检增加检出成功率。同时发现合并曲霉菌感染患者病死率高，虽及时抗真菌治疗，3例患者仍均治疗无效死亡。因此，在决定抗感染方案时，另一个需要考虑的因素是患者是否存在侵袭性真菌感染的风险。侵袭性曲霉菌感染的宿主危险因素是免疫缺陷或抑制，或有确切的接触、吸入霉菌孢子病史，典型的影像学表现为“肺部晕轮征”、“新月征”。同时，结合患者的临床表现、影像学检查及可快速获得的真菌血清学、肺泡灌洗液检查，可以作出是否需同时抗真菌的判断。对重症肺炎的患者，如果经过经验性抗细菌和抗病毒药物治疗，患者症状体征未见好转，应当尽可能收集呼吸道标本和血液作病原学检测，排除合并真菌感染可能。

曲霉菌微生物诊断方法包括传统镜检及分子诊断方法，后者主要为抗原检测及PCR测序。镜检或培养阴性并不能排除活动性感染。在所有呼吸道标本中，支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)的特异性及敏感性最高，如同时做菌落计数，二者或可更高。BALF标本GM检测的特异性及敏感性较血液更高，因此，BALF-GM实验检测对于IPA诊断意义较大。BALF标本GM检测在诊断IPA的最佳阈值为1.0；相较于诊断阈值0.5，前者的特异性及敏感性更佳。G实验，也常被用来诊断侵袭性肺曲霉菌感染(invasive pulmonary aspergillus, IPA)；但G实验检验所需时间较长以及导致假阳性的因素较多。相对于GM实验，尽管G实验诊断IPA的价值有限，但是二者联用，对于早期诊断IPA有较好参考价值[18]。

治疗IPA的抗真菌药物主要为经典的两大类，多烯类(两性霉素B等)及唑类(伏立康唑仍为标准治疗)。棘白菌素类药物常作为一线药物治疗失败后的挽救性治疗。而伏立康唑是曲霉菌感染的首选药物，在进行TDM监测下，伏立康唑可作为IPA初始治疗药物，且疗效较好，利用GM的动态变化评估治疗效果，优化治疗方案[19]。同时强烈推荐请相关领域专家及时会诊，并进行多学科讨论。

三、ECMO的选择指征

ECMO是一种非开胸的循环辅助系统，将血流引出体外，通过人工膜肺气体交换后再泵入体内，维持机体氧供及清除二氧化碳，为肺损伤修复争取时间。实施ECMO的指征为：经过积极的机械通气治疗，包括采用挽救性治疗措施后，仍未能达到满意的氧合者；在PEEP15～20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)条件下，氧合指数<100和/或pH<7.2，多因呼吸性酸中毒引起，持续6 h以上[20]。目前存在的临床问题是部分患者ECMO上机过晚，选择模式不准确，选择P/F值过低，丧失最佳救治时机，甚至也有ECMO使用过泛的情况。自2009年甲型H1N1流感流行期间，ECMO即在国内应用于治疗急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，使救治成功率提高20%左右，因此，应在常规机械通气治疗无效时尽早应用[21-22]。由于ECMO治疗期间会出现出血、血栓、导管相关感染等并发症，必须由有经验团队实施，否则会危及生命。在模式的选择上应根据是单纯的肺脏损伤还是合并有循环衰竭。我院1例乙流合并军团菌感染患者出现顽固性休克，心功能不全,选择了VA-ECMO同时心肺支持，21 d后康复出院。

四、俯卧位通气的适应证

俯卧位通气(prone position ventilation)是在进行肺复张策略不佳的情况下的一个改善缺氧的辅助治疗手段,其适应证：符合ARDS诊断标准(柏林标准)重度ARDS PaO2/FiO2≤100 mmHg(PEEP≥5 cmH2O，FiO2≥0.6)[23]；ARDS诊断早期：≤48 h。

本组38例重症肺炎患者俯卧位通气14例，虽然死亡5例，但其余效果很好，结合文献并总结我们的经验发现：重度ARDS初期应用俯卧位通气可以改善预后[24-25]。俯卧位通气操作简单,不需要额外的设备,没有相关的增加医疗费用,同时注意防止可能的俯卧位通气并发症(包括导管移位或阻塞,压力性溃疡或心脏骤停)可以减少重症肺炎病死率。

体外膜肺氧合也是治疗难治性低氧血症严重ARDS的重要措施,设计和管理方面的改进促进了其利用率的提高。但是ECMO需要较高的经济成本和资源利用率，可能需要将危重病人运送到专门的中心。同时应用ECMO也存在潜在威胁生命的并发症；而且很多研究发现ECMO并没有改善ARDS的预后[25]。研究认为,对于重度ARDS,ECMO在成本、复杂性和并发症方面风险更大，而高质量的俯卧位通气较ECMO更为利[25]。因此ECMO和俯卧位通气的利弊需要评估，尤其是在并发症，医疗成本等方面。我们的经验是在常规肺复张策略的基础上，如氧合改善不佳，但液体管理到位，患者血流动力学稳定时，可以考虑尽早做俯卧位通气。

总之在流感重症肺炎患者救治过程中我们的体会是：①早期有效抗病毒治疗；②早期识别共同感染细菌或真菌；③重度ARDS患者早期高质量俯卧位通气、有创通气无效者评估利弊后正确选择应用ECMO。

参 考 文 献

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