《结核病分类》与《肺结核诊断》卫生行业新标准中关于结核性胸膜炎的解析

陈效友

中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会于2017年11月9日发布了《WS 196—2017结核病分类》与《WS 288—2017肺结核诊断》两项强制性卫生行业标准，并且于2018年5月1日起施行；同时废止《WS 196—2001结核病分类》和《WS 288—2008肺结核诊断》。笔者就新标准中关于结核性胸膜炎的相关规定与内容进行解读与分析，以便大家更好地贯彻实施新标准。

结核性胸膜炎是由于结核分枝杆菌直接感染和(或)胸膜对结核分枝杆菌菌体成分产生迟发型变态反应而发生的炎症，部分患者表现为咳嗽、发热、胸痛甚至呼吸困难，以及少至中量胸腔积液；少数患者可出现大量胸腔积液的体征。结核性胸膜炎在美国和巴西约占结核病的4%，南非约占20%[1]。在中国尚无完整的流行病学资料[2]。

1978年在广西柳州召开的第一次全国结核病防治工作会议，将结核性胸膜炎划归为Ⅴ型肺结核；然而，在1998年的结核病分类中，将结核性胸膜炎调整为Ⅳ型结核病，尽管没有明确归为肺外结核，但其实在临床实践中，均作为肺外结核来看待。本次新的卫生行业标准《WS 196—2017结核病分类》中将其归为第五型肺结核。

结核性胸膜炎的诊断标准

2017版《WS 288—2017肺结核诊断》中对于结核性胸膜炎的诊断标准从3个层面展开。

一、疑似患者

凡符合下列第1与2项目的条款之一者，系为疑似患者。

1.影像学表现：影像学检查表现为少量或中大量的游离胸腔积液，或存在于胸腔任何部位的局限积液，吸收缓慢者常并发胸膜增厚粘连，或表现为胸膜结核瘤及脓胸者。

2.其他临床特征：5岁以下儿童，出现患侧可闻及胸膜摩擦音，或患侧胸廓饱满，肋间隙增宽，气管向健侧移位，叩诊呈浊音至实音，听诊呼吸音减弱至消失。或出现患侧胸廓塌陷、肋间隙变窄，以及呼吸运动受限，叩诊为浊音，听诊呼吸音减弱；同时具备以下中的任何一条：(1) 有肺结核患者接触史者。(2) 结核菌素皮肤试验呈现中度阳性或强阳性者(硬结平均直径≥10 mm，<15 mm为中度阳性；硬结平均直径≥15 mm或局部出现双圈、水疱、坏死及淋巴管炎者为强阳性)。(3) γ干扰素释放试验(IGRA)检测结果阳性者。

二、 临床诊断患者

具备胸腔积液的影像学特征、渗出性胸腔积液和腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)升高，同时具备下列任何一项，系为临床诊断患者：(1)结核菌素皮肤试验呈现中度或强阳性者(硬结平均直径≥10 mm，<15 mm为中度阳性；硬结平均直径≥15 mm 或局部出现双圈、水疱、坏死及淋巴管炎者为强阳性)。(2) IGRA检测结果阳性者。 (3)结核分枝杆菌抗体检测结果阳性者。

三、确诊患者

凡符合下列项目之一者，系为确诊患者：(1)具备胸腔积液的影像学特征，以及胸腔积液或胸膜病理学检查符合结核病病理学改变者；病理学检查表现为上皮细胞样肉芽肿性炎，光学显微镜下可见大小不等和数量不同的坏死性和非坏死性肉芽肿，或辅以抗酸染色涂片阳性或利用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)检测阳性。(2)具备胸腔积液的影像学特征及胸腔积液病原学检查，符合抗酸染色涂片显微镜检查阳性或分枝杆菌培养阳性，菌种鉴定为结核分枝杆菌复合群或结核分枝杆菌核酸检测阳性者。

新标准解读

一、胸腔积液的影像学特征[3]

结核性胸膜炎分为干性胸膜炎和渗出性胸膜炎。干性胸膜炎为胸膜的早期炎性反应，通常无明显的影像表现；渗出性胸膜炎表现为少量、中量或大量胸腔积液。所谓的影像学检查技术包括传统的胸部X线摄影和胸部CT，由于胸部X线摄影对发现胸腔积液的敏感度不及胸部CT扫描，胸腔积液量小于300 ml往往不易发现。

当胸腔积液只有少量(300～400 ml)时，在正位胸片上，仅表现为肋膈角变钝，若旋转为斜位或侧位时可显示。当胸腔积液为中量(大于500 ml)时，在正位胸片上表现为典型的内低外高的曲线；当胸腔积液为大量(大于1000 ml)时，在正位胸片上表现为一侧胸腔的致密阴影，有时仅肺尖可见小部分透亮的被压缩的肺组织，患侧肋间隙增宽，气管和纵隔向健侧移位。

胸腔积液的CT扫描表现为肺外周与胸壁呈平行的弧形、新月形或半月形影，密度均匀，呈液性密度。改变体位扫描，可以有形态上的改变，包裹性积液CT扫描表现为胸壁的圆形或凸镜状高密度影，呈液性密度。

二、胸腔积液渗出性和漏出性的定性

胸腔积液临床上首先需要区分是漏出液还是渗出液，采用Light标准，Light标准具体包括如下三点：(1)胸腔积液总蛋白与血清总蛋白的比值>0.5；(2)胸腔积液乳酸脱氢酶(LDH)与血清LDH的比值>0.6；(3)胸腔积液LDH绝对值>200 U/L或大于血清LDH正常值上限的2/3[4]。符合上述3条中的任何一条标准，可认定为渗出液；但在部分的漏出液患者中，因应用利尿剂等因素，大约25%的漏出液按照Light标准被认定为渗出液[5]。

三、痰细菌学阳性对结核性胸膜炎的诊断价值

有研究发现，结核性胸腔积液患者中，有20%～50%的患者并发肺部阴影[6-7]。在一项前瞻性的研究报告中指出，甚至高达86%的结核性胸腔积液患者并发肺部阴影[8]。

因此，痰抗酸染色涂片检查对结核性胸膜炎的诊断值得重视。有研究报道，对结核性胸膜炎患者的自然痰进行抗酸染色检查，阳性率可达0%～30%[9]；然而，诱导痰的抗酸染色阳性率则高达52%～55%[10]。因此，在结核性胸膜炎疑似患者中，尽管肺部未见明显病变，建议对患者进行痰抗酸染色检查。

四、组织病理学特征对结核性胸膜炎的诊断价值

典型的病理学特征是结核病诊断的金标准之一，增生性病灶是结核病病理学特征性的改变，主要表现为肉芽肿形成，包括坏死性和非坏死性肉芽肿，有时形成结核结节。肉芽肿病变的主要成分为类上皮细胞(亦称上皮样细胞)及多核巨细胞。

胸膜表面的活体组织病理活检发现干酪性肉芽肿抗酸染色阳性是确诊结核性胸膜炎的证据[11]。在结核病高流行地区，抗酸染色检测阳性不是必须的，病理检查为干酪性肉芽肿就可以做出诊断[12]。

五、ADA对结核性胸膜炎的诊断价值[13]

ADA是一种与机体细胞免疫活性有关的核酸代谢酶，广泛存在于人体各组织中，以盲肠、肠系膜、脾、胸腺中含量最高，ADA主要的同工酶有ADA1和ADA2，ADA2在结核性胸腔积液中升高，而ADA1在其他细菌性脓胸中升高。

Gui和Xiao[14]荟萃分析了ADA诊断结核性胸膜炎的价值，共纳入12个研究，865例结核性胸膜炎和1379例非结核性胸膜炎患者；ADA检测胸腔积液的汇总敏感度和特异度分别为86.0%和88.0%，阳性似然比和阴性似然比分别为63.2%和15.0%。尽管研究结果提示其具有较高的敏感度和特异度，但仍然存在着假阴性较大的不足。同时在纳入的12项研究中，其临界值(cut-off值)均不尽相同，但ADA≥50 U/L时，诊断的敏感度和特异度最高。

不过值得注意的是，在结核病患病率高的地区，临床可疑结核性胸膜炎时，ADA水平的升高可以作为重要证据并开始进行抗结核药物治疗，在胸腔积液单个核细胞优势(>75%)及ADA>40 U/L时，可以实施诊断性抗结核药物治疗。相反，在结核病低流行国家，ADA检测的阴性预测值(NPV)高，而阳性预测值(PPV)低； 因此，在这些国家和地区，ADA<30 U/L时，可以作为排除结核性胸膜炎诊断的重要证据。

另外，在老年人和吸烟的结核性胸膜炎患者中，ADA水平偏低[15]；相反，在类风湿性积液、其他细菌的脓胸、间皮瘤、肺癌、肺炎旁积液和血液系统恶性肿瘤的人群中ADA水平偏高[16]。此外，ADA对结核性胸膜炎诊断时，除了考虑其检测的敏感度和特异度时，还需要结合当地人群结核病的患病率。

六、IGRA的诊断价值

IGRA是在免疫学2个基本原理的基础上建立起来的，抗原首次刺激导致T细胞致敏，同类抗原再次刺激导致T细胞活化，活化的T细胞可分泌大量的细胞因子。体外应用结核分枝杆菌特异性抗原[早期分泌抗原靶-6(ESAT-6)和培养滤液蛋白-10(CFP-10)]刺激外周血中T淋巴细胞，检测分泌γ干扰素的量或分泌γ干扰素T细胞的数量来认定检测结果的阳性或阴性。其主要用于潜伏结核感染的诊断。临床实践中，研究者们试图采用该检测技术来诊断活动性结核病并评价其应用价值。

Aggarwal等[17]荟萃分析了20个检测全血(1085例)和14个(727例)检测胸腔积液的研究，汇总敏感度和汇总特异度在全血检测中分别为77%和71%，在胸腔积液中分别为72%和78%。Ji等[18]报道，在389例肺结核(涂阳120例，涂阴269例)和113例肺外结核，以及81例肺部其他疾病患者和100名健康对照者中，应用IGRA进行检测的结果显示，无论是涂阳肺结核还是涂阴肺结核患者，检出阳性率分别为90.8% (109/120)和89.6% (241/269), 差异无统计学意义(P>0.05)；肺结核和肺外结核的阳性率分别为90.0% (350/389)和 87.6% (99/113)，两者差异亦无统计学意义(P>0.05)；提示IGRA检测在临床上对涂阴和肺外结核具有一定的诊断价值。从而可以看出，IGRA无论是在全血还是在胸腔积液中进行检测，对结核性胸膜炎的诊断价值有限。IGRA目前检测的成本较高，不适合用于结核性胸膜炎的诊断。

七、分子生物学检测技术的诊断价值

实时荧光定量PCR技术自应用于肺结核诊断以来，以其敏感度高、特异度好，在临床上受到青睐；但在结核性胸膜炎的诊断中，针对胸腔积液检测的敏感度在26.3%～67.8%之间[19]。近年来，开发的GeneXpert 技术是一种以PCR为基础的探针杂交检测技术，能同时检测结核分枝杆菌和其利福平耐药基因(rpoB)是否存在突变，该技术已实现自动化，在接受标本后2 h内可获得结果。但Sehgal等[20]的荟萃分析发现，在21个研究中，以培养阳性作为“金标准”的2167例结核性胸膜炎患者中GeneXpert 技术检测的汇总敏感度为51.4%，而在10个研究以临床综合诊断为标准的937例结核性胸膜炎患者的汇总敏感度仅为22.7%，无论是“金标准”还是综合诊断标准，其汇总特异度均在98%以上。

从目前的数据看来， GeneXpert 技术在结核性胸膜炎中的诊断价值有限。其原因可能是胸腔积液中结核分枝杆菌的细菌载量较低的缘故。

新标准的亮点

本次包括结核性胸膜炎在内的新的结核病分类国家标准是近20年来较为系统地针对所有结核病在内的综合修订，能较为全面地反映结核病诊断标准的全貌，实用性和可操作性强。

新版的诊断标准依然继承既往结核性胸膜炎诊断标准中的核心内容，由于内科胸腔镜检查的日益开展，强调了病理学检查在确诊结核性胸膜炎中的重要性，同时对病理学检查结果做了详细描述。

几点建议

尽管新标准具有很好的实用性和可操作性，但依然存在一些不足，笔者为此提出如下几点建议。

1.有关ADA临界值的界定：新标准临床诊断患者中，将胸腔积液的影像学特征、渗出性胸腔积液和ADA升高，作为基本诊断条件，同时具备结核菌素皮肤试验中度阳性或强阳性、IGRA检测阳性和结核分枝杆菌抗体检测阳性中的任意一项。但没有明确ADA升高到何种水平为临界值，导致临床可操作性不强。由于不同的研究，所选择的研究对象不同，有关ADA采取的临界值也有所不同，但多数研究通常采取胸腔积液中ADA≥40 U/L作为临界值。

2.忽略了胸腔积液常规检测结果的价值：结核性胸膜炎的发病机制目前主要认为系结核分枝杆菌直接侵犯胸膜引起或结核分枝杆菌菌体成分或代谢产物引发的迟发型变态反应所致。因此，胸腔积液中往往系单个核细胞为主。胸腔积液常规检测分类中，单个核细胞为主(≥75%)是结核性胸膜炎诊断较为重要的证据之一。有研究报道，在结核病高负担国家，胸腔积液常规检查中，检测结果为单个核细胞为主(≥75%)、胸腔积液≥40 U/L，可以进行诊断性抗结核药物治疗[21]。

3.忽略了诊断性治疗的诊断价值：无论是结核性胸膜炎还是其他类型的结核病，能够满足确定诊断的指标有限；针对临床上一些疑似患者和临床诊断患者，开展实时的诊断性治疗依然必要，疗效满意的疑似患者或临床诊断患者，最后可以作为确定诊断的依据。

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