肝性脑病氨中毒机制及中医通腑开窍治疗进展*

王 娜 裴燕燕 王明刚 王秀峰 龙富立 毛德文△

1.广西中医药大学第一附属医院肝病科 (广西 南宁， 530023) 2.广西中医药大学研究生院2015级研究生班

肝性脑病(HE) 是在急性或慢性肝细胞功能衰竭或广泛门-体静脉分流基础上造成的大脑功能障碍性的临床综合征。临床表现主要为不同程度的意识障碍、行为失常、昏迷和构音障碍[1]。2014年中华医学会刊发了“中国肝性脑病诊治共识意见”，将肝性脑病分为A(急性肝功能衰竭基础)、B(门-体静脉分流基础)、C(肝硬化基础)三个类型和0～4五个等级。HE是重症肝病致死性严重并发症，治疗手段及临床能达到的疗效亦十分有限[2]。HE发病机制错综复杂，至今尚未阐明，以肝脏病理结构改变为基础，涉及肝细胞功能全面失调，代谢免疫失衡及神经生理功能受损与障碍等多个层面[3]。目前发病机制包括氨中毒学说、细菌感染与炎性反应失衡、假性神经递质假说、锰中毒等，氨中毒学说一直占据着HE发病机制的核心位置，临床治疗手段与方法基本是以加快体内氨的转化与代谢进而控制高血氨症为靶标。高血氨症呈现出多途径、多方式、交互诱发神经生理功能异常[4]。

1 氨的正常产生与代谢及其病理性累积

氨是机体内氨基酸代谢的主要废物，机体氨来源主要有3大途径，其一，氨基酸脱氨基分解产生；其二，肾小管分泌产生(谷氨酰胺被催化水解)；其三，肠道吸收产生(尿素水解与肠内氨基酸分解)。氨作为毒性物质，其转运主要涉及丙氨酸-葡萄糖环(氨以无毒丙氨酸转运到肝脏，分解为葡萄糖和尿素)和谷氨酰胺转运(谷氨酸与氨合成谷氨酰胺转到肝脏进行分解)，最终氨主要经肝脏分解代谢为尿素经尿液排出体外[5]。

肝脏是体内氨代谢和分解的主要场所，在肝衰竭病理进程中氨异常累积直接与肝细胞大面积凋亡与坏死相关，存活肝细胞难以对氨进行有效分解代偿。另外一方面，氨作为毒性物质可直接对存活肝细胞造成损伤，肝衰竭患者细胞内氨累积明显高于细胞外，归结于肝细胞膜氨主动转运机制的适应性调整，细胞内高氨累积可诱发细胞线粒体通透性转换孔不可逆性开放，启动肝细胞内源性凋亡途径[6]。肝衰竭进程中的氨异常累积既是肝细胞功能失代偿的直接后果，亦是加重肝细胞损伤的病理因素[7]。

2 高血氨导致星形胶质细胞结构与功能变异

星形胶质细胞是大脑含量最丰富的一类细胞，细胞骨架蛋白神经胶质细胞酸性纤维蛋白是其特征性标志。星形胶质细胞功能主要涉及血脑屏障的结构与功能的完善，支持、营养和保护神经元，参与多种神经递质的转运，维持脑部内环境稳态[8]。机体高血氨可直接导致星形胶质细胞水通道蛋白表达增加，通透性增强，细胞内Ca2+升高，蛋白激酶PKG活化异常，线粒体通透性改变,引起细胞肿胀的发生，诱发下游一系列功能损伤，参与肝性脑病的发生与发展[9]。

2.1 高血氨触发氧化应激损伤 在对病亡的HE患者进行脑部解剖时发现一类特殊的星形胶质细胞，此类细胞核大而苍白，大量脂褐素在核周围聚集，其中有大量的过氧化脂质[10]。氨处理后的星形胶质细胞，亦可检测到大量氧化应激产物。高血氨抑制星形胶质细胞对胱氨酸的摄取，降低GSH合成，使细胞更容易受到氧化应激损伤[11]。此外，高血氨加快细胞内谷氨酰胺合成，引起线粒体通透性转换，诱导线粒体ROS的产生，同时伴随氧化磷酸化不完全，产生大量氧自由基，形成以谷氨酰胺代谢异常的神经氧化应激损伤和能量代谢紊乱[12]。高血氨引起星形胶质细胞大量RNA与蛋白翻译、修饰及构象异常，引起神经元突触功能异常，参与肝性脑病意识障碍的发生与进展[13]。

2.2 高血氨诱发GABA及Glu能神经改变 GABA是脑内抑制性神经递质，氨进入细胞后先合成谷氨酸，后在谷氨酸脱羧酶的作用下生成GABA[14]。进一步与脑内广泛存在的GABA受体结合形成复合体，激活后大量氯离子内流，引起突触后膜超级化产生神经抑制效应[15]。此外，氨还可与GABA受体复合体相互作用，增强GABA的神经功能抑制效应[16]。与GABA效应相反，Glu作为兴奋性神经递质可受到高氨症的双面影响，其一，高血氨症可抑制蛋白激酶C磷酸化，阻断代谢型谷氨酸主要受体(NMDA受体)激活，削弱兴奋性神经递质传导；其二，高血氨症可直接激活NMDA受体，来增强兴奋性神经递质传导。在高氨症情形下，Glu能神经表现出兴奋与抑制全面失衡[17]。

高血氨积极参与肝性脑病的发生与发展，其中包括促使星形胶质细胞合成谷氨酰胺增加，细胞水肿、变性、坏死；促进谷氨酸盐及活性氧释放，启动氧化应激反应，引起线粒体功能及脑细胞能量代谢障碍；损害细胞内信号通路，促进神经元中凋亡级联反应的发生；引起抑制性与兴奋性神经递质比例失调；损害颅脑内血流自动平衡机制[18]。

3 中医对肝性脑病的基本认识

中医药治疗肝性脑病历史悠久，疗效显著。早年中医病名中无肝性脑病归属，但根据其临床表现，古籍中早有关于该病的一些描述。“酒黄疸，心中懊蜡”，“酒黄疸者，或无热，靖言了了”(金匮要略·黄疸病脉证并治)。近年来，学术界将肝性脑病归属于中医肝昏、肝厥病范畴[19]。本病病位在心脑，病因在肝肾，所谓心脑受邪，神明不用。在病因病机认识上，叶天士指出“湿热熏蒸，将成痰浊蒙蔽心包”(外感湿热篇)，认为痰浊湿热蒙蔽心神脑窍为其基本病机。近代以来，其基本病因可概括为热毒炽盛，热入心包；痰湿内盛,痰迷心窍；肝肾阴虚,肝阳上扰；阴阳两竭,神明无主等[20]。

3.1 中医药治疗肝性脑病的基本思路 “审证求因，对因施治”是中医药治疗的基本特点，清代以前肝性脑病治疗多从湿、热、痰方面着手，随着温病学相关理论的长足发展，逐渐形成了开窍醒神的一系列治法，安宫牛黄丸、紫雪丹等系列方药开始在肝性脑病的治疗中使用，且具疗效[21]。近年来，随着对肝性脑病发病机制认识的不断深入，特别是对氨中毒学说深化认识的基础上，逐步形成肝性脑病发病与进展的“肝-肠-脑”一体化认识，形成以肠道为核心的治疗策略，提出了中医药通腑(肠)保肝，通腑(肠)开窍的基本治疗思路[22]。

3.2 肝性脑病中医通腑开窍治法 研究团队提出了肝性脑病从肠论治的基本概念，围绕“肝-肠-脑”轴形成大黄煎剂(醋制大黄30g，乌梅30g)治疗策略[23]。临床研究证实大黄煎剂标准化操作可显著降低肝性脑病患者血氨水平，缩短苏醒时间；动物实验研究确定该治疗手段可保护肝细胞, 增强肝脏的解毒功能[24]。除此之外，尚有葛氏的复方大黄煎剂[25](生大黄60g，乌梅30g，芒硝20g)，徐氏的清开冲剂[26](生大黄、败酱草各30g，石菖蒲15g)，朱氏的清腑灌肠方[27](生大黄、厚朴、生地黄各20g，枳实15g，芒硝5g，石菖蒲、牡蛎各30g)，宗氏的解毒灌肠液[28](大黄30g，赤芍、金银花、丹参、蒲公英、白头翁各20g等)，方氏的自拟参菊饮方[29](苦参、菊花、紫花地丁、红藤各30g，连翘15g)都应用于HE治疗。

临床研究证实此类方药保留灌肠能显著降低HE患者血氨水平，改善扑翼样震颤、踝阵挛等病理体征，促进患者清醒，加快肝、脑功能的恢复[30]。以“通腑开窍,通腑保肝”为内核的中医药疗法，是中医药治疗肝性脑病快速发挥疗效的有效手段。尽早的、不失时机地使用通腑开窍法治疗肝性脑病，将有效阻断高血氨症对全身机能持续损害。

4 总结

HE是重症肝病的致死性并发症。氨合成、分解、排泄异常将难以避免的使患者出现高血氨征象[33]。高血氨症可损伤肝细胞，同时对脑神经生理功能造成严重损害，出现意识障碍、昏迷等恶性临床表现[34]。高血氨症可直接引起星形胶质细胞水肿、变性；引起抑制性与兴奋性神经递质比例失调；触发氧化应激损伤等一些事件参与肝性脑病的发生与发展[35]。中医药防治肝性脑病历史久远，近年以来，在对肝性脑病氨中毒机制深化认识的基础上，逐步形成了以肠道为核心的中医药治疗策略，提出了中医药通腑(肠)保肝，通腑(肠)开窍的基本治疗思路，众多临床研究证实了该治疗方法的有效性与实用性，值得临床推广与应用[36]。

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