基于大脑-肠道-骨髓轴探讨针刺治疗心血管疾病

王 芮，成泽东

（辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 100847）

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）日趋年轻化，早已成为现代社会发病率、致残率最高的疾病。高血压是直接影响心血管疾病发病率和死亡率的心血管疾病和疾病的最普遍的可修改的风险因素[1]，近年来研究发现，骨髓（BM）在许多病理生理条件下对神经炎症起着至关重要的调节作用，外周神经炎症以及自主神经-骨髓系统的造血细胞内稳态对高血压病理生理学的具有一定的影响，从而进一步影响心血管功能。此外，肠道菌群和骨髓可通过大脑影响CVD的发生和发展。针刺是治疗和预防CVD的有效方法，本文从脑-肠-骨髓联系探讨其对CVD的影响及干预机制。

1 神经炎症与心血管疾病

我们对神经炎症参与CVD发病机理的理解近年来研究的越来越深入。多种促炎细胞因子，如白三烯B4，C-C趋化因子配体2[1]，核因子-κB[2]，肿瘤坏死因子-α，白细胞介素（IL）-1β和IL-6，都已被证明在CVD动物模型的样本中升高。尽管这些机制仍在研究中，肾素血管紧张素系统的血管密度轴增强，如血管紧张素受体和血管紧张素转换酶，已被证明参与驱动中枢炎症途径。并且血管紧张素系统有利地减轻应激性的心血管疾病。此外，具有过度活化的脑肾素-血管紧张素系统的小鼠也在脑中产生几种促炎细胞因子，这些发现强调肾素-血管紧张素系统在神经炎症和心脑血管疾病中的重要性。

从神经炎症方面治疗心血管疾病是一个值得探究的领域。证据表明，交感神经系统驱动升高会导致心脏调节性脑中枢炎症增加，促使血管内皮损伤及脂质斑块的形成。向中枢神经系统注射IL-1β和肿瘤坏死因子-α促炎细胞因子，可以增加交感神经活性（SNA）。因此，抑制脑肿瘤坏死因子-α可以减轻了动物模型中炎症介导的心血管的发展。这些细胞因子也可以在中枢产生并被神经元和小神经胶质细胞释放以诱导促炎过程。在这方面，小胶质细胞的贡献特别重要。小胶质细胞是大脑的先天免疫细胞，不断测量大脑环境，促进免疫稳态，并产生神经营养因子。它们被激活以响应脑内稳态的病理损伤和改变。抑制小胶质细胞的激活可以降低炎症诱导的CVD的风险。但交感神经在心血管疾病中的有利和不利影响仍是值得研究的问题。有研究发现心衰患者改善交感神经障碍后，机体炎症反应降低，而且减低的炎症与改善的心脏交感神经功能明显相关。这反映了交感神经对炎症的双向调节作用。

2 肠道菌群与心血管疾病

肠道菌群已成为心血管和代谢疾病研究中最活跃的领域之一。最近的研究指出肠道生态系统与几种心脏代谢疾病（包括胰岛素抵抗，肥胖症和心血管疾病）的关联。肠道嗜酸性疾病是一种肠道菌群失衡，可以通过几个特征来描述，如丰度和多样性的降低，改变细菌代谢途径的，以及改变细菌和类杆菌的组成。

菌群研究由宏基因组学研究实现，其使用扩增子测序技术对细菌DNA进行高分辨率和独立测序.测序数据的生物信息学分析通常以两种方式进行：首先，根据分类学进行物种分类。第二，通过微生物产品鉴定/预测进行功能分析。数据结果提供了微生物群落中不同物种的存在及其潜在代谢功能的信息。然而，这些微生物群落在病理生理学中的参与需要更复杂的实验设计，例如抗生素的微生物消耗，或对照和实验病变动物之间的粪便移植研究，以及从人类样品到GF小鼠的粪便移植。后一种使用人源化小鼠的方法已经有了重要发现，表明肠道菌群群调节代谢和肥胖。

迄今为止，有限的研究表明在动物模型和人类疾病中肠道菌群与CVD之间存在直接联系。宏基因组技术的可用性加速了CVD和肠道微生物群落的联系。

3 脑-骨髓与心血管疾病

如上所述，神经炎症有助于外周交感神经兴奋。动脉粥样硬化动物模型股动脉交感神经被激活，骨髓（BM）去甲肾上腺素含量升高。BM受到交感神经系统的高度重视。神经支配调节造血细胞和干细胞的稳态，认为来自大脑的舒张信号通过肾上腺素能神经纤维传播到BM释放的神经递质，其影响造血干细胞和祖细胞（HSPC）的动员并释放到总循环中。例如，儿茶酚胺能神经递质通过G-CSF（粒细胞集落刺激因子）诱导的成骨细胞抑制和骨CXCL12调节，或通过直接调节HSPC中的Wnt-β-catenin途径来控制BMPC的释放，BM交感纤维也可以调节HSPC动员通过物质P介导的伤害感受信号。虽然这种机制仍然在CVD中进行调查，但在糖尿病患者中具有特征。

BM支配交感神经也被证明在几种心血管病变中是扮演着重要角色。在心肌梗死和卒中，BM调动增强交感神经元可促使HSPCs增加，并增加炎性单核细胞的产生。这一过程特别归功于CCR2+HSPC。我们的研究表明，在心血管病变中，增强的交感神经对BM的调节与可能与改变的肾上腺素能信号传导相关的昼夜节律性丧失有关。此外，我们最近观察到Ang II调节BM中的HSPC增殖，并通过CCR2+HSPC增强脾脏中炎性细胞的产生。这些研究提供的证据表明AngII诱导的CCR2+HSPC和骨髓祖细胞增加。BM和脾脏可以通过增加对BM的交感神经驱动来促进心血管病变的发展。

除了从BM调节HSPC动员之外，交感神经系统以昼夜节律的方式调节免疫系统。肾上腺素能神经调节白细胞的募集。去甲肾上腺素刺激免疫细胞调节增殖，分化，成熟。免疫细胞的肾上腺素受体刺激与抗炎和反应性反应有关。免疫系统的自主调节在心血管疾病中起着重要作用。相关数据表明，CCR2表达的炎性单核细胞在BM中增加。有趣的是，在脾脏和外周血中也观察到类似的增加，这表明骨髓祖细胞从BM到脾脏的不断运送有助于单核细胞介导的炎症。免疫系统的自主调节被改变，使得先天性免疫系统的抗炎胆碱变成促炎症。另外，交感神经驱动通过去甲肾上腺素能活化T细胞促进炎性血管疾病的发展。去甲肾上腺素优先激活记忆性T细胞以释放促炎细胞因子，这是特别重要的，因为记忆性T细胞积聚在动脉粥样硬化动物模型的肾脏和脉管系统中。我们的数据表明，去甲肾上腺素应用于BM增加免疫细胞的动员，这种反应通过应用乙酰胆碱减弱。因此，显而易见，免疫系统的自主调节不仅重要，也改变为增强高血压中的炎症反应。

4 脑-肠与心血管疾病

肠道神经系统是复杂的，能够独立于外在。该系统与中枢神经系统之间的交流已在其他文章中有广泛的研究。因此，我们将重点关注自主神经支配对免疫反应和肠功能的影响，以及肠道微生物对中枢神经系统的影响。

对肠道的自主输入在局部免疫反应调节中起着重要作用。去甲肾上腺素和交感神经是调节淋巴细胞迁移和肠道积累的关键。肠道中巨噬细胞受迷走神经和交感神经调节。迷走神经刺激和阻塞交感神经驱动阻止肠腔血管屏障分解，并增强上皮细胞屏障功能。这些观察结果表明，自主神经系统的交感神经和副交感神经对调节肠道的免疫应答以及肠上皮屏障的功能都很重要。然而，肠道炎症和屏障通透性是否改变仍有待确定。

脑-肠联系似乎是双向的，其中肠道菌群及其产物涉及交感神经激活，其维持向肠组织涌入淋巴细胞，这种观点得到了无菌（GF）小鼠的证据支持，其中缺少肠道微生物的小鼠在高架加迷宫和轻型暗盒测试中似乎没有焦虑的表型。与心血管生理学相关，除了破坏血脑屏障–GF小鼠，都具有夸张的下丘脑-垂体-肾上腺应激反应。有趣的是，这些小鼠也显示小胶质细胞缺陷。小胶质细胞内稳态受菌群短链脂肪酸（SCFAs）调控，诱导肠道菌群及其产物具有调节CVD的潜力。

5 针刺防治心血管疾病

中医理论中心血管疾病有“胸痹”、“真心痛”、“心悸”、“厥心痛”，并有一部分散述于“眩晕”和“中风”。以痰、淤、毒为基本病理因素。脑-肠-骨髓互动是驱动炎症因子，进而引起心血管病变，与中医理论中的淤、毒致病有相似之处[3]。

针刺具有保护血管内皮，抗炎，抗氧化以及稳定斑块的作用[4]。既可以从整体（大脑-肠道菌群-骨髓）也可以从局部对脏腑气血功能进行调节。《黄帝内经》中就有对针刺可以治疗胸痹心痛的记载，以循经选穴和辩证选穴为主要原则。大量的研究表明，针刺内关穴可以调节多种炎症反应[5]，延缓心血管疾病的发生和发展。针刺对肠道菌群的调节作用的研究越来越多，大量研究显示，针刺可以修复动脉粥样硬化动物模型的肠道菌群的多样性和丰度，从而达到治疗的目的。针刺对心血管疾病的大脑神经自主调节系统具有调节作用。表明，针刺通过大脑-肠道菌群-骨髓调节作用可能是其治疗心血管疾病的重要机制。

肠道菌群、自主神经系统与心血管疾病关系密切，这种关系可能是根据大脑-肠道菌群-骨髓互动来实现，这种互动依赖于脑肠轴之间的自主神经系统双向沟通。因此，从自主神经系统和肠道菌群角度围绕大脑-肠道菌群-骨髓互动深入探讨针刺防治心血管疾病，可能会成为治疗心血管疾病的新的潜在靶点。

[1] 徐道妙,郭曲练,蔡宏伟,谭秀娟.心脏交感神经对血浆ANP含量的调节作用[J]. 中国现代医学杂志,1999,(07):67-68.

[2] 韩晓云,邓 红,蔡 艳,付金衡,余 宙,任 旭,殷小龙,谢 纯.肠道微生物与慢性病[J].中国微生态学杂志,2009,21(11):1039-1042+1046.

[3] 胡 丹,姜亚军.从“痰瘀热毒”论治动脉粥样硬化[J].中医药信息,2011,28(1):5-6.

[4] 谢庆斌,刘中勇.中药治疗高脂血症的疗效及对血管内皮功能的影响[J].时珍国医国药,2010,21(4):1020-1021.

[5] 汤园园.电针“内关”穴对急性心肌缺血大鼠下丘脑—垂体—肾上腺轴影响的研究[D].湖北中医药大学,2012.