肺癌患者呼吸道病原菌的分布与药敏分析

章惠萍+金赛燕+江明凤+何小帆+马彦俊+吴宏锦+景钊

[摘要] 目的 分析本院肺癌患者呼吸道病原菌的分布与药敏情况，为临床抗感染治疗提供依据。方法 采用EXCEL、SPSS 17.0及WHONET 5.6软件对2016年3月～2017年5月期间在我院住院治疗的99例肺癌患者痰培养分离的病原菌及药敏结果进行统计分析。 结果 肺部感染以60～69岁的老年肺癌患者居多，痰培养总共分离出病原菌138株，其中革兰阳性菌4株，占2.90%；革兰阴性菌96株，占69.56%，主要以肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌为主；真菌38株，占27.54%，以白色念珠菌为主。25例患者存在混合感染或双重感染的情况，其中混合感染9例，双重感染16例。鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物都有耐药性，但对妥布霉素较敏感；铜绿假单胞菌耐药性高，对庆大霉素、妥布霉素、左旋氧氟沙星敏感；肺炎克雷伯菌耐药性最低，对头孢吡肟、亚胺培南、庆大霉素、妥布霉素敏感；白色念珠菌对抗真菌药物敏感。结论 60～69岁的老年肺癌患者易发生呼吸道感染，感染以肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为主，临床应培养医护人员的无菌操作意识，合理应用抗菌药物。

[关键词] 肺癌；病原菌；痰培养；药敏；耐药性

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）33-0112-04

[Abstract] Objective To analyze the distribution and drug susceptibility of respiratory tract pathogens in lung cancer patients， and to provide evidences for clinical anti-infective treatment. Methods EXCEL， SPSS 17.0 and WHONET 5.6 software were used to statistically analyze the pathogens and drug susceptibility of sputum culture isolated from 99 cases with lung cancer patients who were hospitalized in our hospital from March 2016 to May 2017. Results Pulmonary infection was mainly distributed in 60 to 69 years old patients with lung cancer. A total of 138 strains of pathogens were isolated from sputum culture， of which 4 were Gram-positive bacteria， accounting for 2.90%； 96 were Gram-negative bacteria， accounting for 69.56%， there were mainly Klebsiella pneumoniae， Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa； There were 38 strains of fungi， accounting for 27.54%， with mainly Candida albicans. 25 patients had mixed infection or double infection， among whom mixed infection was in 9 cases， and double infection was in 16 cases. Acinetobacter baumannii was resistant to common antimicrobial drugs but was more sensitive to tobramycin； Pseudomonas aeruginosa was highly resistant， but was sensitive to gentamicin， tobramycin and levofloxacin； Klebsiella pneumoniae had the lowest drug resistance， and was sensitive to cefepime， imipenem， gentamicin， tobramycin； Candida albicans was sensitive to antifungal agents. Conclusion 60-69 years old patients with lung cancer are prone to respiratory infections， and the infections are mainly Klebsiella pneumoniae， Acinetobacter baumannii， Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans. A sense of aseptic operation and rational use of antibiotics should be focused on in clinical training of health care workers.

[Key words] Lung cancer；Pathogens；Sputum culture；Drug susceptibility；Drug resistance

肺癌對人类健康的危害日益严重，从20世纪中叶开始，肺癌的发病率与死亡率在全世界范围内迅速增长[1]。国内报道认为[2， 3]，肺癌发病率呈现逐年增长趋势，是目前临床发病率和病死率最高的恶性肿瘤，肺部的感染是导致肺癌患者死亡的主要原因。另外，随着近年来生命科学的全面发展，细菌耐药性及多重耐药已成为全球医学界关注的热点[4]。因此，了解肺癌患者合并肺部感染的病原学特征及耐药情况，对疾病的预防和早期经验治疗具有重要意义。笔者采用回顾性调查法，对我院99例呼吸道感染的肺癌患者痰培养细菌分离株及药敏试验的临床资料进行统计分析。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年3月～2017年5月在我院住院期间进行合格痰培养并分离出病原菌的肺癌患者99例，所有患者均经临床诊断、病理或组织学确诊，其中男79例，女20例，年龄30～94岁，平均（66.7±11.6）岁。

1.2 方法

标本采集严格参照《全国临床检验操作规程》，要求患者清晨用冷开水反复漱口，用力咳出深部痰液于一次性痰杯内，2 h内送检，连续送检3 d。

1.3 仪器与试剂

采用法国生物梅里埃Vitek2-Compact微生物鉴定仪及药敏测试系统。35℃恒温培养箱由美国赛默飞世尔科技公司提供，血琼脂培养基、水解酪蛋白（M-H）培养基由上海梅里埃生物制品有限公司提供，规格20块/盒，麦康凯培养基由郑州人福博赛生物技术有限责任公司提供，规格10块/袋，沙保弱培养基由郑州贝瑞特生物技术有限责任公司提供，规格5块/袋，药敏纸片由英国OXOID公司提供，规格5×50片/盒。

1.4 细菌鉴定及药敏试验

将合格的痰标本按无菌操作接种于血平板、麦康凯和沙保弱平板上，35℃放置于恒温培养箱培养18～24 h。选择优势菌进行分离提纯、鉴定和药敏试验。铜绿假单胞菌（ATCC27853）、白色念珠菌（ATCC14053）作为菌株鉴定及药敏试验的质控菌株。

1.5 统计学方法

采用EXCEL表格数据录用、SPSS 17.0统计学软件及WHO分析推荐的WHONET 5.6软件进行分析。

2 结果

2.1 患者肺部感染年龄分布

99例感染患者年龄分布在30～94岁，平均（66.7±11.6）岁。随着年龄的增长，病原菌的分离率逐渐升高，60～69岁的肺癌患者感染率达到峰值（46.47%），之后的年龄段开始下降，肺部感染以老年患者为主。见表1。

2.2 患者病原菌分布

排除同一患者分离的相同菌株，99例痰液标本共分离出138株病原菌，其中革兰阳性菌4株，占2.90%，包括金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌各2株；革兰阴性菌96株，占69.56%，以肺炎克雷伯菌（26.09%）、鲍曼不动杆菌（13.77%）与铜绿假单胞菌（10.87%）为主，其次是嗜麦芽窄食单胞菌（5.08%）、阴沟肠杆菌（3.63 %）、大肠埃希菌（2.90 %）与黏质沙雷氏菌（2.90 %），再次是产酸克雷伯菌等6种病原菌，占4.32%；真菌38株，占27.54%，白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌的构成比依次为20.29%、4.35%、1.45%、1.45%。从多次检测痰培养的结果分析得出18例患者感染两种菌，4例患者感染3种菌，各1例患者感染4、5、7種菌，其余74例均感染1种菌。存在混合感染或双重感染的患者25例，其中混合感染9例，占9.09%，多种革兰阴性菌混合感染为主；双重感染16例，占16.16%，革兰阴性菌与白色念珠菌感染常见。

2.3 病原菌药敏特征

根据分离株的分布情况，本研究对肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及白色念珠菌这4种主要的病原菌进行药敏分析。3种革兰阴性菌对常用抗菌药物均有不同程度的耐药性，其中，鲍曼不动杆菌对这些药物的耐药率均在20.00%以上，尤其对头孢唑啉、头孢西丁的耐药率高达100.00%；铜绿假单胞菌对头孢唑啉、头孢西丁、头孢曲松、复方磺胺甲恶唑的耐药率均达100.00%，但对庆大霉素、妥布霉素、左旋氧氟沙星较低（6.67%～13.33%）；肺炎克雷伯菌对这些药物耐药率较鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌低，其对头孢吡肟、亚胺培南、庆大霉素、妥布霉素敏感（8.33%～13.89%）。见表2。与革兰阴性菌相比，白色念珠菌耐药率低，28株白色念珠菌中除了各1株对5-氟胞嘧啶、伊曲康唑耐药，剩余菌株对抗真菌药物均敏感。见表3。

3 讨论

在我国的院内感染中，呼吸系统的感染居于首位。本研究选择的肺癌患者由于病种的特殊性，肿瘤的浸润导致机体全身或局部免疫力下降，呼吸道的防御功能也随之减弱，另外，反复的化疗、抗生素及激素的大量使用和化疗后继发白细胞低下，患者更易合并呼吸道感染。肺癌患者在确诊时，约50%在下呼吸道感染前已有细菌的定植，以条件致病菌为主，随着病情的进展，定植菌很可能成为患者感染的主要病原菌[5，6]。

本次研究中肺部感染患者年龄主要在60～69岁之间，占46.47%，且感染率并没有随着年龄的增长而升高，与叶建明等[7]、诸静兰等[8]的研究不完全一致，本文认为可能这些患者主要是肺癌中晚期的老年人，随着年龄的增长，临床会相应地减少放化疗及抗生素的使用，而选择对患者损伤小且有明显疗效的靶向、免疫治疗等其他新型医疗方案[9-12]。

从痰培养病原菌检出构成比分析，我院99例肺癌患者痰培养分离的138份菌株中革兰阴性菌占69.56%，其中肺炎克雷伯菌的分离率达26.09%，与崔巍等[13]的报道接近，其次是鲍曼不动杆菌（13.77%）和铜绿假单胞菌（10.87%）。也有研究[14]发现，肺癌痰培养以铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌为主，分别占21.26%和17.24%，与本研究的结果相差较大，可能与患者原发病的病理类型、感染时期、临床用药、医院环境及地区差异有关，但在主要的病原菌种类上还是大体一致的。本研究还发现，真菌在分离菌株中占了较高的比例（27.54%），以白色念珠菌为主，与国内相关研究基本一致[15，16]，可能是抗癌药物的应用使白细胞大量减少，削弱了吞噬细胞的防御功能的同时改变呼吸道的酸碱度。也有文献报道[17]，患者自身免疫力低下，长时间使用广谱抗菌药物引起菌群失调，因此容易感染真菌。混合感染或双重感染的概率比刘海波等[18]报道的低，可能是本研究选取的患者年龄比他们的患者普遍偏低。一旦发生混合感染或双重感染，患者病情极易加重，因此，临床应尽早联合用药。endprint

检出率较高的三种革兰阴性菌对常用抗菌药物均有一定程度的耐药性，尤其是鲍曼不动杆菌对这些药物都有耐药性，对头孢唑啉、头孢西丁的耐药率高达100.00%，对妥布霉素的耐药性较低（21.05%），提示临床减少头孢唑啉、头孢西丁的使用而适当选择妥布霉素，但单独使用该药对于治疗鲍曼不动杆菌感染可能效果会差，临床需结合患者具体病情选择其他药物或合理联合用药。虽然鲍曼不动杆菌毒力较低，但本菌是引起医院获得性肺炎的主要病原菌，因此，了解其耐药机制是减少患者感染的关键所在。鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物呈普遍高度耐药及多重耐药，对多种抗菌药物天然耐药，归纳其耐药机制主要有外膜蛋白的减少、缺失或突变，耐药酶的产生，药物作用靶位的改变，药物外排泵的形成，整合子等耐药基因转移单元的参与等[19]。铜绿假单胞菌对头孢唑啉、头孢西丁、头孢曲松、复方磺胺甲恶唑有很高的耐药性（100.00%），之前也有类似报道[15]，但对庆大霉素、妥布霉素、左旋氧氟沙星相当敏感（6.67%～13.33%），提示这些药物对于铜绿假单胞菌感染仍是可选的药物，但由于氨基糖苷类药物都有不同程度的耳毒性和肾毒性，临床仍需要联合治疗。铜绿假单胞菌的耐药机制主要是其产生β-内酰胺酶，调节增强的泵出及青霉素结合蛋白的改变、膜孔蛋白丢失、脂多糖（LPS）的改变，存在多种外排系统，主动外排泵机制，生物膜的形成等，减少药物在菌体内的有效浓度，造成该菌的多重耐药[20]。与前两种非发酵菌相比，肺炎克雷伯菌对这些药物耐药性普遍偏低，对头孢吡肟、亚胺培南、庆大霉素、妥布霉素最为敏感（8.33%～13.89%），临床可根据患者的自身情况加以应用。近年来，真菌感染在院内感染中比例呈上升趋势，应引起足够重视。我们分离的白色念珠菌除了对5-氟胞嘧啶和伊曲康唑有轻微耐药，对另外三种抗真菌药还是极为敏感的。

肺癌患者肺部感染的细菌近30%是多重耐药菌，将其杀灭和清除非常困难[21]。病原菌的耐药性日趋严峻[22]，极大地增加患者治疗难度，延长病程，严重影响预后。因此，为了降低细菌的耐药性，医院必须落实消毒隔离措施，临床需要合理使用抗菌药物，加强控制耐药菌的传播，提高医院内感染的控制水平。

[参考文献]

[1] Prado-Garcia H，Romero-Garcia S，Aguilar-Cazares D，et al. Tumor-induced CD8+ T-cell dysfunction in lung cancer patients[J]. Clin Develop Immunol，2012，2012（17）：741741.

[2] 要國华，彭玉娜，谭获，等.晚期肺癌合并肺部感染的临床研究[J].临床肺科杂志，2013， 18（5）：798-800.

[3] 赫捷，陈万青，郑荣寿，等. 2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤，2017，26（1）：1-7.

[4] Strateva T，Yordanov D. Pseudomonas aeruginosa-a phenomenon of bacterial resistance[J]. J Med Microbiol，2009，58（9）：1133-1148.

[5] 韩保惠，廖美琳. 肺癌相关下呼吸道感染[J]. 抗感染化疗杂志，1997，3（1）：48-49.

[6] 张勤，黄迪泽. 晚期肺癌化疗后下呼吸道感染31例临床分析[J]. 临床内科杂志，2000， 17（3）：171-172.

[7] 叶建明，方兴，谭海栋. 肺癌患者肺部感染的易感因素与病原菌分析[J]. 中华医院感染学杂志，2014，24（7）：1675-1677.

[8] 诸静兰，陈惠，栾伟. 老年肺癌患者术后合并下呼吸道感染的相关因素分析[J]. 国际肿瘤学杂志，2016，43（2）：95-98.

[9] Matikas A，Mistriotis D，Georgoulias V，et al. Current and future approaches in the management of non-small-cell lung cancer patients with resistance to EGFR TKIs[J]. Clin Lung Cancer，2015，16（4）：252-261.

[10] 宋琪，焦顺昌，李方. 非小细胞肺癌脑转移的靶向和免疫治疗[J]. 中国肺癌杂志，2016， 19（8）：530-532.

[11] Cohen JV，Alomari AK，Vortmeyer AO， et al. Melanoma brain metastasis pseudoprogression after pembrolizumab treatment[J]. Cancer Immunol Res，2016，4（3）：179-182.

[12] Goldberg SB，Gettinger SN，Mahajan A，et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases：early analysis of a non-randomised，open-label，phase 2 trial[J]. Lancet Oncol，2016，17（7）：976-983.

[13] 崔巍，崔大伟，徐笑红， 等.2007-2014年肿瘤患者分离肺炎克雷伯杆菌的分布特征及耐药性变迁[J]. 中国微生态学杂志， 2015， 27（12）：1431-1435.

[14] 靳生艳，黄文辉，王蓉，等. 肺癌患者姑息治疗后肺部感染病原菌分布与耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2016，26（15）：3392-3394.

[15] 林小华，袁敏，徐伟，等. 肺癌伴肺部感染患者痰培养病原菌分布及耐药特征分析[J].检验医学与临床，2015，12（8）：1089-1092.

[16] 吴展陵，钟敏华，谢志斌， 等.晚期肺癌肺部感染细菌培养及药敏实验[J].现代肿瘤医学， 2016，24（2）：237-239.

[17] 林之光，陈波斌，许小平，等.院内真菌感染的临床特征及相关因素的研究[J]. 中华临床医师杂志：电子版， 2012，6（2）：439-444.

[18] 刘海波，任敏，江宁. 老年晚期肺癌伴下呼吸道感染临床分析[J]. 现代医药卫生，2016， 32（23）：3689-3691.

[19] 张秀慧，胡英华. 肺结核继发非发酵菌感染的病原菌分布及耐药性分析[J]. 中国医师杂志，2014，16（4）：529-530.

[20] 刘周，管世鹤，惠锦林，等. 重症监护病房非发酵菌感染分布特点及耐药情况分析[J]. 安徽医学，2013，34（6）：807-810.

[21] Ioanas M，Angrill J，Baldo X，et al. Bronchial bacterial colonization in patients with resectable lung carcinoma[J]. Eur Respir J，2002，19（2）：326-332.

[22] 林臻，黄倩倩，王萍，等.肿瘤患者医院感染病原菌流行病学调查[J].中华医院感染学杂志，2016，26（13）：2924-2927.

（收稿日期：2017-09-21）endprint