4-氯苯乙醇的合成工艺改进

刘 丹， 赵 会， 祝春艳， 白跃飞， 皮昌桥， 吴晓璟， 于河舟， 周 凯

(东北制药集团股份有限公司， 辽宁 沈阳 110027)

4-氯苯乙醇(1)是合成三唑类光谱杀菌剂腈苯唑(fenbuconazole)和减肥药盐酸绿卡色林的关键中间体，其化学结构式如下：

目前国内有两篇文献报道4-氯苯乙醇的合成方法：方法(a)是以4氯苯乙酮为原料，经Willgerodt-Kindler法制得4-氯苯乙酸,再在碘存在下经硼氢化钠还原制得4-氯苯乙醇,总收率约66 %[1]；方法(b)是以4-氯苯乙酸为起始原料，在氯化亚砜和无水乙醇作用下生成4-氯苯乙酸乙酯，反应结束后调pH至弱碱性，在硼氢化钠作用下还原得到4-氯苯乙醇，总收率95 %[2].

方法(a)中的Willgerodt-Kindler反应需要使用到硫磺和吗啉，毒性较大，不适宜工业化生产，另外还原反应中使用价格较贵的碘作为催化剂，生产成本较高；方法(b)中采用一锅煮的合成方法，虽然收率较高，但是由于使用到腐蚀性较强的氯化亚砜，因此，对反应设备的要求较高，另外酯化反应中产生较多的氯化氢气体，反应液中酸性很强，用氢氧化钠水溶液调节pH值的过程中产生大量的无机盐，反应液黏稠，搅拌困难，不适宜工业化生产.

在已知文献的基础上，我们对合成工艺进行改进：(1) 以4-氯苯乙酸为原料，在浓硫酸催化作用下与无水甲醇反应，经甲苯回流带水，得到4-氯苯乙酸甲酯，该步避免使用腐蚀性强的氯化亚砜，浓硫酸的用量仅为催化量，该方法反应收率高，产品纯度高；(2)在还原反应中，在磷酸氢二钾水溶液缓冲作用下，用硼氢化钠将4-氯苯乙酸甲酯还原成4-氯苯乙醇，该步采用磷酸氢二钾调节反应体系的pH值，避免碱性过强导致酯发生水解，具有反应收率高、副产物少的优点.4-氯苯乙醇的合成路线如下：4-氯苯乙醇的合成路线如下：

1 实验部分

1.1 主要仪器和药品

BRUKER AV-600型核磁共振仪(氘代氯仿为溶剂，TMS为内标)，瑞士bruker公司.

4-氯苯乙酸由苏州工业园区亚科化学试剂有限公司生产，硼氢化钠和磷酸氢二钾由百顺化学科技有限公司生产，其他试剂均由天津博迪化工股份有限公司生产，所用试剂均为分析纯.

1.2 合 成

1.2.1 4-氯苯乙酸甲酯的合成

在装有分水器的250 mL干燥的圆底烧瓶中加入20 g(0.118 mol)4-氯苯乙酸、15.1 g无水甲醇(0.472 mol)、40 mL甲苯及8 mL浓硫酸，加热回流，分出反应中生成的水及多余的甲醇.将瓶中残余物倒入装有160 mL冰水的烧杯中，搅拌下加入无水碳酸钠至无气泡产生，pH试纸检测为中性.分出下层油层，将上层水层用50 mL二氯甲烷提取2次，将二氯甲烷层和油层合并，用无水硫酸钠干燥12 h，过滤，减压蒸二氯甲烷，得4-氯苯乙酸甲酯20.8 g，收率96 %，纯度99 %(质量分数).

1.2.2 4-氯苯乙醇的合成

向反应瓶中加入31.2 mL水、54.8 g磷酸氢二钾三水合物(0.24 mol)、体积分数为95 %的乙醇160 mL，搅拌下加入18.4 g(0.1 mol)4-氯苯乙酸甲酯.20～25 ℃下经60 min滴加7.56 g(0.2 mol)硼氢化钠水溶液(硼氢化钠溶解于85.5 mL质量分数为0.25 %氢氧化钠水溶液中).滴加完毕后，继续在(25±2)℃下反应2 h，之后升温至50 ℃搅拌6 h.TLC监测反应完毕后，将反应液降至室温，静置分层.排掉水层，保留有机相，用浓盐酸调pH至4～4.5，之后用2 mol/L氢氧化钠调pH至6.8～7.2.减压蒸馏.向残余物中加入100 mL乙酸乙酯及50 mL水，搅拌0.5 h，静置分层，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥12 h.过滤，减压蒸出溶剂，得无色透明油状物14.2 g，收率91.5 %，质量分数为99.5 %；1H-NMR(BRUKER AV-600型NMR仪，溶剂：CDCl3) δ∶7.27 (d，2H，ArH)，7.14(d，2H，ArH)，3.79(t，2H，CH2OH)，2.77(t，2H，ArCH2)，2.35(brs，1H，OH)

2 结果与讨论

为了寻找合成4-氯苯乙醇的最佳工艺条件，分别考察了磷酸氢二钾用量、硼氢化钠用量、还原反应温度、还原反应时间对反应收率的影响.

2.1 磷酸氢二钾用量对收率的影响

磷酸氢二钾用量在0.2～0.3 mol范围变化，其余反应条件同1.2.2，考察磷酸氢二钾用量对反应收率的影响，结果见表1.由表1可见：0.24 mol磷酸氢二钾可使反应获得最高收率(91.5 %)；磷酸氢二钾用量过高或过低对收率均产生负面影响.

表1 磷酸氢二钾用量对收率的影响

2.2 硼氢化钠用量对收率的影响

硼氢化钠用量在0.1～0.3 mol范围变化，其余反应条件同1.2.2，考察硼氢化钠用量对反应收率的影响，结果见表2.由表2可见：0.2 mol硼氢化钠可使反应获得最高收率(91.5 %)，硼氢化钠用量过高或过低对收率均产生负面影响.

表2 硼氢化钠用量对收率的影响

2.3 还原反应温度对收率的影响

还原反应温度在30～70 ℃范围变化，其余反应条件同1.2.2，考察还原反应温度对反应收率的影响，结果见表3.由表3可见：反应温度为50 ℃时可使反应获得最高收率(91.5 %)，若温度过高，则促进酯发生水解，不利于还原反应进行；若温度过低，反应不完全.

表3 还原反应温度对收率的影响

2.4 还原反应时间对收率的影响

还原反应时间在4～8 h范围变化，其余反应条件同1.2.2，考察还原反应时间对反应收率的影响，结果见表4.由表4可见：反应时间为6 h可使反应获得最高收率(91.5 %)，若时间过长，则发生很多副反应，造成副产物过多的问题；若时间过短，反应不完全.

表4 还原反应时间对收率的影响

综上所述，合成4-氯苯乙醇的最佳反应条件为：4-氯苯乙酸甲酯0.1 mol，磷酸氢二钾0.24 mol，硼氢化钠0.2 mol，反应温度50 ℃，反应时间6 h，收率91.5 %.

3 结 论

以4-氯苯乙酸为起始原料，经酯化、还原两步反应得到4-氯苯乙醇，总收率可达到87.8 %.与已报道文献[1]相比(文献收率66 %)，收率有大幅度提高.通过对还原反应中磷酸氢二钾用量、硼氢化钠用量、还原反应温度、还原反应时间的一系列考察，得出由4-氯苯乙酸甲酯制备4-氯苯乙醇的最优反应条件.该方法与文献[2]报道的方法相比，采用磷酸氢二钾调节反应体系的pH值，避免了碱性过强导致酯发生水解，具有反应收率高、副产物少的优点.4-氯苯乙醇是合成三唑类光谱杀菌剂腈苯唑(fenbuconazole)和减肥药盐酸绿卡色林的关键中间体，然而有关该化合物的文献报道却相对较少，因此，对其进行合成工艺研究不仅为此类化合物的合成提供一种较好的方法，还为该化合物合成工艺优化的后续工作奠定了基础.

[1] 张立光,於学良,叶蓓.4-氯苯乙醇的合成[J].中国医药工业杂志,2011，42(3):174-175.

[2] 徐建平,徐刚，吴坚平，等.4-氯苯乙醇的合成[J].合成化学，2007，15(5):595-596.