慢性腰痛生物学治疗的研究进展

王 徐志杰 李海昕 姚家骐

慢性腰痛 ( low back pain，LBP ) 是指后背的腰骶部的疼痛或不适感，可伴有或不伴有下肢的放射痛，是一种遍及全球的慢性疾病，被美国疾病预防与控制中心 ( Centers for disease control and prevention，CDC ) 列为美国成人致残的第二大病因，给人类的生活质量和精神状态带来了巨大的负面影响。椎间盘病变是慢性腰痛的主要原因，约占39%。目前对腰痛的治疗方法主要有保守治疗、微创介入治疗和手术治疗。临床医生目前所面临的一个问题在于，当慢性腰痛患者经保守治疗和目前的介入治疗后症状无明显改善，而在考虑接受椎间盘切除、椎间盘成形、脊椎融合等手术治疗前，如何给患者提供更多其它的治疗选择。笔者梳理回顾了近年来国外文献中报道过的，且正处于临床试验阶段的慢性腰痛的新型介入治疗方法，旨在丰富保守治疗和手术治疗之间的微创介入治疗方案选择，减少手术并发症等因素给慢性腰痛患者带来的各种不利影响。

一、腰痛的发病机制

腰痛的发病机制较为复杂，部分病因尚不明确。理论上包括椎间盘、关节突、神经根、肌肉和韧带在内的任何接受神经末梢支配的腰椎结构都可能发热疼痛。目前学界主要从关节突源性疼痛、神经根及背根神经节病变和椎间盘源性疼痛三个方面来研究腰痛的发病机制。

1. 关节突源性疼痛：过去学界认为，腰椎的反复运动负荷引起的关节退变造成小关节的骨性关节损伤是疼痛的主要原因[1]。目前有学者发现，由于腰椎小关节囊内存在高阈值的感觉神经元与传导速度较慢的 III 类及 IV 类感觉传导纤维，当这些神经纤维受到机械性刺激时会产生兴奋，在 P 物质及磷脂酶 A2 等炎症介质产生的化学性刺激下，神经元会产生致敏和放电增加现象，显著降低神经纤维的兴奋阈值[2]。

2. 神经根及背根神经节病变：传统观点认为，腰椎间盘突出后，直接或间接压迫神经根，加之活动时髓核与神经根之间的摩擦，神经根会产生缺血、水肿等症状，从而发生损伤[3]。新近研究结果表明，神经微丝蛋白可以反映神经组织的损伤程度，痛敏肽是参与痛觉传导的一种神经递质，这两种物质的相关增加可能提示神经损伤的程度与疼痛传导之问的某种关系[4]。

3. 椎间盘源性疼痛：椎间盘源性疼痛是指椎间盘内部结构和代谢功能出现退变、损伤或释放出某些炎性因子等异常后，刺激椎间盘内疼痛感受器所引起的腰痛[5]。进一步的研究表明，疼痛椎间盘的肉芽组织中存在巨噬细胞和肥大细胞的浸润，它们释放生长因子和炎症细胞因子以促进新生血管和神经的形成，引起椎间盘内细胞的繁殖分化及纤维化的过程，也使椎间盘内神经末梢处于致敏状态[6]。

二、腰痛治疗方法的应用现状

手术治疗是为人所熟知的腰椎间盘源性腰痛的主要疗法之一，虽然部分患者不需要手术治疗即可自发出现症状改善，而部分患者本身也无法适应手术，但实际上仍有许多其它手段可用于腰痛的缓解。它们大致可分为两类，即以疼痛管理为核心的保守治疗和以介入治疗为核心的有创治疗。保守治疗通常包括药物治疗和非药物治疗，在药物治疗中常见的一般有对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药( nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs )、骨骼肌松弛药、曲马朵和皮质类固醇，乃至对中至重度疼痛短期应用的阿片类药物等，药物治疗的主要目的在于对疼痛症状的暂时性缓解。非药物治疗中常见的有理疗、针灸、推拿，以及瑜伽和太极等运动疗法。多数患者在采取多种保守疗法后能够获得一定的症状上的改善[5,7-8]。

当保守治疗无法缓解症状，患者的疼痛感未得到减轻时，通常会考虑采用其它的有创性治疗。硬膜外皮质类固醇注射是长期以来公认的治疗症状明显的椎间盘突出的首选微创疗法。无论采用何种入路，硬膜外注射均可在短期内有效减轻疼痛及降低失能率，并可将手术治疗期推迟13～28 个月[9]。患者可经历一段时间的症状缓解期，疼痛发作时需重复注射，但硬膜外注射皮质醇的临床效果尚有争议。一份涵盖了 10 项研究硬膜外注射治疗腰痛的随机对照试验的荟萃分析表明，硬膜外注射时使用局麻药合并或不合并皮质类固醇都可显著减轻疼痛感并恢复腰背功能，同时也有助于减少阿片类药物的使用剂量[10]。然而硬膜外注射最终并不能降低慢性腰椎间盘源性腰痛患者接受手术治疗的比例[7,11]。因此，对于普通保守治疗和介入治疗无效且尚未施行手术治疗的腰痛患者，有必要为其寻找其它可能有效的治疗途径。

三、化学髓核溶解术中的生物制剂

1. 木管凝乳蛋白酶：化学髓核溶解术由 Smith[12]于1964 年首次提出，其是将蛋白水解酶注入椎间盘中，从而溶解突出的髓核。Kim 等[13]分析了 3000 例接受木瓜凝乳蛋白酶注射患者的预后影响因素发现，主诉为腿痛的患者缓解率明显高于主诉下为腰痛的患者，且中重度直腿抬高障碍患者相比于轻或无受限患者的改善亦更明显。治疗前放射学评估也对患者的选择有着重要的影响。在软椎间盘突出症患者中，突出方向朝向后外侧方向的患者接受治疗较弥漫性膨出患者成功率更大[13]。另外，年纪较轻、症状期较短、无骨刺或钙化等影响因素也显示出了更好的预后。

尽管木瓜凝乳蛋白酶由于易引发过敏反应等并发症于2002 年下市，但其安全性和有效性在早期的许多研究中得到证实[11]。Nordby 等[14]从 1985～1993 年的 45 项研究中分析了 7335 例接受了木瓜凝乳蛋白酶溶核的患者，发现治疗成功率达 76%。另一项前瞻性研究对一群在保守治疗无效后接受木瓜凝乳蛋白酶注射的患者进行了跟踪，研究人员发现有 83% 的患者取得了良好的疗效[14]。发表于2007 年的一份荟萃分析囊括了 22 项研究的 2000 多例接受化学溶核术的腰椎间盘突出患者，结果显示该疗法在减轻疼痛方面较安慰剂有着更明显的作用[15]。还有一项随机对照试验比较了化学溶核术与腰椎间盘手术的疗效差异。在该试验中，100 例坐骨神经痛患者被随机分为两组，分别接受腰椎间盘切除术和 化学溶核术治疗。试验开始后第1 年，两组患者的症状缓解率分别为 96% 和 93%，差异无统计学意义，且此后的 20 余年中亦未发现两组患者间缓解率存在显著差异，但化学溶核术组患者发生感染、出血等不良反应及发生死亡的比例明显较手术治疗组低[16]。

2. 硫酸软骨素 ABC 酶：硫酸软骨素 ABC 酶是一种可分解蛋白多糖侧链的多糖酶。在动物实验中，硫酸软骨素ABC 酶可减小米格鲁猎犬椎间盘的高度和内压[17]；家兔椎间盘细胞分别于体外硫酸软骨素酶和木瓜凝乳蛋白酶培养后，前者细胞可重建出更多的细胞外基质[18]。动物实验显示，硫酸软骨素 ABC 酶的安全性要强于木瓜凝乳蛋白酶和胶原酶[19]。目前为止尚未公开硫酸软骨素治疗椎间盘的人体试验，但是 Norcross 等[20]由大鼠活体试验曾得出过截然相反的结果，即大鼠椎间盘在注射硫酸软骨素后在生物力学和组织学上都发生了病态的改变，比如出现椎间盘高度缩减、蛋白多糖含量降低、硬度上升以及细胞结构缺失等类似于椎间盘退化的征象。

3. 基质金属蛋白酶 ( matrix matall-oproteinase，MMP )：MMP 是近年来被用于化学髓核溶解术的一种新药，本质是一种可降解多种细胞外基质组分的锌蛋白酶，在有机体细胞外基质的逆转与重塑中扮演着举足轻重的角色[21]。有研究表明，MMP-7 可降解聚蛋白多糖分子和 I、II 型胶原蛋白，这表明主要成分为蛋白聚糖和 II 型胶原蛋白的髓核很可能成为 MMP 作用的靶点[22]。MMP 也可以吸引巨噬细胞吸收突出的椎间盘，有研究揭示了 MMP-3 和 MMP-7 在人突出椎间盘自然吸收的过程中起到的突出作用[23]。Haro等[24]观察了人重组 MMP-7 在促进突出椎间盘组织的自然吸收中的作用机制，他们在对比了人突出椎间盘组织在体外分别受木瓜凝乳蛋白酶和 MMP-7 的治疗效果后发现，两组的组织含水重量基本相当，证明 MMP-7 降解人突出椎间盘组织的能力与木瓜凝乳蛋白酶相似。他们还发现，MMP-7 在体内降解家兔及家犬椎间盘组织中的能力也和木瓜凝乳蛋白酶是相当的。但木瓜凝乳蛋白酶会破坏对髓核和纤维环，无法像 MMP-7 那样仅对髓核有降解作用，因而 MMP-7 的优势就明显地体现了出来[24]。给家犬体内注射带有放射性的人重组 MMP-7 后在注射部位周围的肌肉和组织中亦未检测到放射性，表明 MMP-7 不会作用于胶原纤维、神经、轴突、髓鞘或星形胶质细胞等物质[22]。此外，由于人重组 MMP-7 是一种人类蛋白，该试验的结果也预示着其在临床应用中可能并不会普遍出现过敏反应[22]。从这个方面上看，MMP-7 可以成为替代木瓜凝乳蛋白酶的一个可靠选择，而要明确其在人体中的具体影响则还有待进一步的研究。

4. 无水乙醇：无水乙醇曾在研究中被认为是木瓜凝乳蛋白的替代品之一，但由于其黏度不足，渗漏出来后会对周围组织产生刺激[25]。在无水乙醇中添加乙基纤维素等硬化剂可使药物易于控制，并能减少药物向周围组织的渗漏。另外，也有人通过添加钨剂这类不透射线物质，使得药物在填充时出现的渗漏可被荧光镜检查发现[26]。Bellini 等[27]对 80 例患有腰颈椎间盘突出的患者的试验结果显示，85% 的腰椎间盘突出患者和 83% 的颈椎间盘突出患者从无水乙醇的介入治疗中获益，疼痛感平均减少幅度达 40%。另一项试验研究了 42 例保守治疗无效后接受椎间盘内无水乙醇注射的患者，发现试验开始后的第 1 和3 个月疼痛强度分别下降了 44.0% 和 62.6%[28]。动物实验中发现当凝胶态乙醇被注入椎间盘外、椎间孔内、硬脊膜外和肌肉内时并不会对周围神经或肌肉造成形态上的改变[29]。目前有许多研究正在比较顽固性坐骨神经痛患者接受凝胶乙醇介入治疗和手术治疗的疗效差异。比如，法国的一项随机开放性试验对约 300 例展开研究，预计 2018年 1 月试验可结束[30]；另一项随机效能试验募集了 40 例患者接受椎间盘脉冲射频术治疗，从而观察无水乙醇在配合脉冲射频术后是否能取得更好的疗效[31]。

四、生长因子受体 α3

退行性病变的椎间盘突出后会对周围神经造成压迫和损伤，引起神经性疼痛。生长因子 ( growth factors，GFs )已被用于促进脊髓感觉功能的恢复[32]。虽然生长因子的治疗潜力值得肯定，但神经生长因子 ( nerve growth factor，NGF ) 和胶质细胞源性神经营养因子 ( glial cell line-derived neurotropic factor，GDNF ) 可以引起疼痛和感觉异常等不良反应[33]。artemin 是另一种神经营养性生长因子，选择性地标志 GDNF 家族受体生长因子受体 α3 ( GFRα3 )，后者高度局限于感觉神经元中[34]。由于 artemin 在感觉神经纤维中指向 GFRα3，故研究人员相信 artemin 可用于修复受突出椎间盘挤压损伤的外周神经。在动物实验中，对大鼠全身应用 artemin 促进了多种神经纤维的再生，重建了脊柱的功能连接，并修复了疼痛和感觉运动功能，这一可以持续至少 6 个月的时间[35]。此外，artemin 不会影响未受损伤动物的感觉阈。一项单中心随机对照的 I 期试验给 44 例单侧坐骨神经痛患者一次性静脉注射了 artemin 后，观察到疼痛评分有所下降。该试验支持了 artemin 治疗神经性疼痛的价值，同时指出多次注射还可进一步提升疼痛缓解的效果[36]。另一项随机双盲 II 期试验除观察了 184 例的疼痛缓解外，也研究了患者多次接受静脉注射 artemin 的安全性和耐受性问题，但至今尚无试验结果[37]。

五、神经生长因子 tanezumab

NGF 是一种调节疼痛性神经活动的物质，在疼痛信号传递通路中扮演重要角色，当组织有炎症或神经受损伤时被释放[38]。有研究表明，慢性疼痛会引起 NGF 水平升高，而外源性 NGF 可导致痛觉过敏；相反，其水平下降即可减轻疼痛反应[39]。tanezumab 是一种与 NGF 有着高度亲和性的单克隆抗体。Katz 等[40]通过一项随机对照试验比较了患者分别静注 tanezumab 和口服萘普生后腰痛症状的缓解情况。参加该试验的 220 例均患有不少于 3 个月的慢性非神经根疼痛，随机分组后进行治疗。结果发现，接受 tanezumab 治疗的患者在试验开始后的第 4、6、8 和12 周时在减轻下腰痛痛感上较萘普生组和安慰机组的差异有统计学意义。另一项旨在研究 tanezumab 长期安全性和有效性的随访试验中，部分患者报告了骨坏死等不良反应，导致 tanezumab 的使用于 2010 年被暂时叫停[41]。然而，重新回顾这些病例后发现，患者的骨坏死并非原发性。2015 年 3 月，有临床前试验指出，出现不良反应的交感神经在停用 tanezumab 后其病变是可逆的，并且试验也未观察到交感神经功能的受损。到目前为止，尽管tanezumab 引发的不良反应相对比较常见，但在统计学上差异并不显著，且不良反应的后果也并不严重[42]。

六、干细胞疗法

有关治疗退行性椎间盘的干细胞治疗研究主要集中在细胞置换以及提升蛋白多糖和 II 型胶原的合成方面。鉴于椎间盘的退变会造成细胞绝对数量的减少，故不同来源的细胞已被用于尝试促进椎间盘的重建。目前要解决的问题在于植入的干细胞必须要面对在退变的椎间盘环境中长期生存并保持活力[43]。现有的研究正着眼于在不同来源的细胞中确定哪一种细胞系既能存活，又能分化出有活性的椎间盘细胞[43]。干细胞疗法改善椎间盘细胞退变的功效已经在许多动物模型试验中得到证实。在一项对 12 只家兔进行的试验中，不仅椎间盘细胞的退变率得到有效控制，在个别家兔中还观察到细胞退变的逆转现象[44]。2011 年的一项预试验对 10 例接受 6 个月以上保守治疗无效的患者展开研究。研究人员从患者的髂骨处取得干细胞，培养并重新植入患者体内，结果发现试验后 3 个月多数患者腰痛得到明显缓解，试验后 6 和 12 个月症状仍改善，仅 1 例症状未得到缓解。在影像学方面，椎间盘高度没有增长，但液体含量有所增加[45]。由于细胞来源问题，使用干细胞疗法在现阶段的花费巨大，但对于椎间盘退行性病变的患者而言也是一种可行的治疗选择。和手术治疗相比，干细胞疗法的不良反应较少，并且由于产生疼痛减轻和功能改善十分迅速，患者可以在门诊接受治疗而不必住院[46]。

七、椎间盘生物培养

近年来出现了许多关于椎间盘体外培养系统的基础性研究，如藻酸盐凝胶三维培养系统。藻酸盐三维凝胶培养系统对提高髓核和纤维环中蛋白聚糖的合成作用显著，同时也可保存更多的细胞外基质成分，使基因重新获得高表达。Iwashina 等[47]将兔髓核细胞和纤维环细胞分别植于藻酸盐微珠进行体外培养，并加用低强度脉冲超声刺激，发现纤维环细胞和髓核细胞在刺激下增殖更快并可分泌更多的蛋白聚糖。Sakai 等[48]将兔骨髓中的间充质干细胞移植到兔椎间盘退变模型中，诱导后 24 周发现，实验组中的蛋白多糖及胶原表达增加。Mizuno 等[49]报道从羊椎间盘中提取出来的髓核体外接种到藻酸盐凝胶立体培养后，注入小鼠椎间盘中后 1 周发现，注射组中的 DNA、蛋白多糖及胶原总量均在正常值范围内，表明组织工程化的椎间盘与体内组织的生物合成和力学性能相似。

八、结语

椎间盘突出是临床上的一种常见病症，症状通常表现为慢性腰痛，并伴有影像学上的改变。虽然椎间盘源性腰痛整体预后情况相对良好，突出的椎间盘物质也会在逐渐自然吸收，但部分腰痛患者在采取保守治疗后症状仍未见好转。随着慢性腰痛患者数量在人口老龄化趋势下增多，许多新型的微创介入治疗成为保守治疗无效患者在考虑接受手术治疗前的选择，如化学髓核溶解术中应用无水乙醇、MMP 等，以及神经营养性生长因子 artemin 和神经生长因子 tanezumab，还有疗效较好但价格昂贵的干细胞疗法，也有人正在寻找体外培养椎间盘的方法。若介入治疗效果不满意，则患者可以考虑手术治疗。然而，如果将来的研究能让介入治疗提升腰痛患者的生活质量，也许接受脊髓手术治疗的患者数量将会大大减少，那么手术相关的并发症也将得到明显的控制。

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